En studie för att bedöma säkerhet/tolerabilitet, pk, effekter på histologi, kliniska parametrar för Givinostat hos barn med DMD
En tvådelad studie för att bedöma säkerhet och tolerabilitet, farmakokinetik och effekter på histologi och olika kliniska parametrar av Givinostat hos ambulanta barn med Duchennes muskeldystrofi
Det primära syftet med del 1 och 2 av studien var att fastställa de histologiska effekterna av givinostat administrerat kroniskt vid den valda dagliga dosen.
De sekundära målen för del 1 och 2 av studien var följande:
- För att fastställa effekterna av givinostat administrerat kroniskt i den valda dagliga dosen på funktionella parametrar, såsom 6-minuters gångtest (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) och prestanda hos övre extremiteter (PUL)
- Att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för givinostat administrerat kroniskt i den valda dagliga dosen till barn med Duchennes muskeldystrofi (DMD)
- Att utforska effekterna av givinostat administrerat kroniskt i den valda dagliga dosen på parametrar som magnetisk resonanstomografi (MRI) och biomarkörer
- Att undersöka acceptansen/smakligheten hos den orala suspensionen
- Att undersöka om effekterna av givinostat på sjukdomsprogression kan vara relaterade till typen av DMD-mutation.
Det primära syftet med förlängningen av studien var att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av långtidsadministrering av givinostat administrerat kroniskt i den valda dagliga dosen hos barn med DMD.
De sekundära målen för utvidgningarna var:
- Att fastställa effekterna av givinostat administrerat kroniskt i den valda dagliga dosen på muskulära funktionella parametrar, såsom 6MWT, NSAA och PUL (tillägg 1, 2 och 3)
- Att undersöka effekterna av givinostat administrerat kroniskt vid den valda dagliga dosen på parametrar som MRT (Utvidelse 1)
- För att samla in information relaterad till 2 biomarkörer, latent Transforming growth factor β (TGFβ) bindande protein 4 (LTBP4) och osteopontingenotyp (endast i början av Extension 2)
- Att samla in information om tid till rullstol och hur mycket tid barnen tillbringar i rullstol (tillägg 3 - endast för de barn som inte kunde genomföra 6MWT)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en tvådelad fas II-studie för att bedöma effekterna av Givinostat på muskelhistologiska parametrar och på kliniska parametrar hos ambulerande barn med DMD.
Givinostats säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik kommer också att utvärderas.
Ungefär 20 barn skulle inkluderas i studien enligt följande: de första 4 barnen skulle behandlas med en låg dosnivå av givinostat (25 mg två gånger dagligen [BID] hos barn som vägde 20 kg till 49 kg och 37,5 mg två gånger dagligen i barn som vägde ≥ 50 kg).
Om inget av stoppkriterierna uppfylldes efter 2 veckors behandling med den låga dosen, skulle granskningsteamet fastställa den eskalerade dosnivån (dvs mellandosnivån) som skulle användas för behandling av ytterligare 8 barn som skulle behandlas med mellandosen. De 4 barn som tidigare behandlats på lågdosnivån byttes också till mellandosnivån.
Om inget av stoppkriterierna uppfylldes efter 2 veckors behandling vid mellandosen, skulle granskningsteamet fastställa den efterföljande eskalerade dosnivån som skulle användas för behandling av ytterligare 8 barn som skulle behandlas med den höga dosen. Alla barn som behandlades på mellandosnivån skulle bytas till den höga dosnivån.
När alla 20 barn som inkluderades under del 1 av studien hade behandlats i minst 2 veckor, skulle granskningsteamet fastställa den rekommenderade dosen (RD) som skulle användas i del 2 baserat på den observerade säkerhets- och tolerabilitetsprofilen och på farmakokinetiken (PK) analyser. Alla de inskrivna barnen byttes till RD-nivån (37,5 mg BID), som administrerades under de efterföljande 12 månaderna av studien (del 2).
I slutet av del 2 av studien ombads föräldrar att samtycka och patienter att samtycka till att fortsätta sitt deltagande i förlängningen för att få studiebehandlingen åtminstone tills den slutliga analysen utfördes (del 3-förlängningar; efter 52 månaders behandling ). Patienterna fick givinostat i samma pågående dos, under det senaste besöket planerat efter 12 månader, och behandlades i ytterligare 40 månader (förlängningar 1, 2 och 3 upp till månad 52).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Messina, Italien, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
-
Milano, Italien, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Roma, Italien, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
-
Rome, Italien, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Manliga barn i åldern 7 till <11 år med en immunhistokemisk och molekylär diagnos av DMD.
- En förälder/vårdnadshavare och barn kan följa alla studieutvärderingar/procedurer och återkomma för all studieverksamhet.
- Kunna slutföra 2 screening 6MWT med ett minimalt avstånd på minst 250 m vardera. Dessutom måste resultaten av dessa prov ligga inom ±30 m från varandra.
- På en stabil dos av systemiska kortikosteroider i minst 6 månader.
- Minst 6 månaders data om 6MWT (detta kommer att vara den "historiska" 6MWT). Från tidpunkten för den eller de historiska 6MWT-bedömningarna får barnet inte ha fått någon substans som potentiellt skulle kunna påverka 6MWT, med undantag för den stabila steroidbehandlingen.
- Förälder/vårdnadshavare har undertecknat formuläret för informerat samtycke och barnet har samtyckt till att delta i studien (om tillämpligt).
Exklusions kriterier:
- Initiering av systemisk kortikosteroidbehandling inom 6 månader före start av studieläkemedlet eller förändring av systemisk kortikosteroidbehandling (t.ex. initiering, förändring av typ av läkemedel, dosändring som inte är relaterad till kroppsviktsförändring, schemaändring, avbrott, avbrytande eller åter initiering) inom 6 månader före start av studieläkemedlet.
- Användning av någon annan farmakologisk behandling än kortikosteroider som kan ha en effekt på muskelstyrkan sedan tidpunkten för den historiska 6MWT och i alla fall inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas (t.ex. tillväxthormon). Vitamin D, kalcium och integratorer kommer att tillåtas.
- Operation som kan ha effekt på muskelstyrka eller funktion inom 3 månader före studiestart eller planerad operation när som helst under studien.
- Exponering för ett annat prövningsläkemedel sedan tidpunkten för den historiska 6MWT och i alla fall inom 3 månader före start av studiebehandling.
- Historik med deltagande i genterapi, cellbaserad terapi eller oligonukleotidterapi.
- Förekomst av annan kliniskt signifikant sjukdom som enligt utredarens uppfattning sätter barnet i en oacceptabel risk för ett ogynnsamt resultat eller som kan påverka studieresultaten.
- Symtomatisk kardiomyopati eller hjärtsvikt. Om barnet har en ejektionsfraktion från vänster kammare <45 % vid screening, bör utredaren diskutera inkludering av barnet i studien med den medicinska monitorn.
- Otillräcklig hematologisk funktion
- Absolut antal neutrofiler: <1,5 x 109/L
- Trombocyter: <100 x 109/L
- Nuvarande eller historia av leversjukdom eller försämring, inklusive men inte begränsat till ett förhöjt totalt bilirubin.
- Otillräcklig njurfunktion, definierad av serumkreatinin >2 x den övre normalgränsen.
- Positivt test för hepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp eller humant immunbristvirus vid screening
- En baslinje QTc >450 ms, (som medelvärdet av 3 på varandra följande avläsningar med 5 minuters mellanrum) eller historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
- Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som gör att det potentiella barnet inte kan förstå och följa studieprotokollet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Givinostat
Givinostat kommer att administreras som 2 orala doser dagligen medan barnet är i mattillstånd.
|
Givinostat, oral suspension 10 mg/ml eller orala kapslar 50 mg, administreras oralt under utfodrade förhållanden i dosen 25 mg två gånger dagligen, 37,5 mg två gånger dagligen och 50 mg två gånger dagligen under del 1 under två veckor, och 25 mg två gånger dagligen och 37,5 mg två gånger dagligen under del 2 i 12 månader.
Givinostat, oral suspension 10 mg/ml, administreras oralt under matningsförhållanden i dosen 25 mg två gånger dagligen eller 37,5 mg två gånger dagligen under tillägg 1, och modifierad enligt patientens vikt under tillägg 2 och 3 (upp till 52 månader).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ändring från baslinje till del 2 i värdet av muskelfiberarea (MFA) % Jämför histologiska biopsier före och efter 12 månaders behandling med Givinostat.
Tidsram: Efter 12 månaders behandling
|
Det primära effektmåttet var förändringen i histologi som jämförde biopsierna av brachialis biceps före och efter ≥12 månaders behandling med Givinostat. Muskelbiopsier: En första brachial bicepsbiopsi (baslinje) togs före den första dosen av studieläkemedlet. En andra brachial bicepsbiopsi togs vid besök 10 (12 månader) från den motsatta armen. Muskelbiopsiproverna från bicepsmuskeln samlades in genom öppen biopsi. Den minsta mängd muskelvävnad som krävdes var en muskelbit på minst 0,5 × 0,5 × 0,5 cm. |
Efter 12 månaders behandling
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ändra från baslinje till studieslut i tvärsnittsområde (CSA)
Tidsram: Vid 12 månader
|
Denna histologiska parameter utvärderades på de brachiala bicepsbiopsierna som tagits före den första dosen av studieläkemedlet och efter 12 månaders behandling med givinostat.
|
Vid 12 månader
|
|
Ändring från baslinje till slutet av studien i fibros, nekros, fettersättning
Tidsram: Efter 12 månader
|
Dessa histologiska parametrar utvärderades på de brachiala bicepsbiopsierna som tagits före den första dosen av studieläkemedlet och efter 12 månaders behandling med givinostat.
|
Efter 12 månader
|
|
Ändring från baslinje till studieslut i antal hyperkontrakterade fibrer
Tidsram: Vid 12 månader
|
Denna histologiska parameter utvärderades på de brachiala bicepsbiopsierna som tagits före den första dosen av studieläkemedlet och efter 12 månaders behandling med givinostat.
Antalet fibrer beräknas per mikroskopiskt fält (20x).
|
Vid 12 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 12 månaders behandling med Givinostat vid vald daglig dos baserat på 6-minuters gångtestet
Tidsram: Vid 12 månader
|
Detta test mäter avståndet som en patient snabbt kan gå på en plan, hård yta under en period av 6 minuter. 6-minuters gångtestet är ett användbart mått på funktionsförmåga riktad mot personer med åtminstone måttligt gravt funktionshinder. Ju längre avståndet är desto bättre blir resultatet. |
Vid 12 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 12 månaders behandling med Givinostat vid vald daglig dos baserat på North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Tidsram: Vid 12 månader
|
NSAA, som består av 17 punkter, betygsattes, för varje objekt, med standardscorecard med varje bedömning betygsatt som 0 - kan inte uppnå självständigt, 1 - modifierad metod men uppnår mål oberoende av fysisk assistans från en annan, eller 2 - normalt utan någon tydlig förändring av aktiviteten. Underskalornas poäng summeras för att beräkna ett totalpoäng, som sträcker sig från 0 till 34. Ju högre totalpoäng, desto bättre resultat. Den genomsnittliga förändringen från baslinje till EoS i NSAA totalpoäng rapporteras nedan. |
Vid 12 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 12 månaders behandling med Givinostat vid vald daglig dos baserat på prestanda hos övre extremiteter (PUL)
Tidsram: Vid 12 månader
|
PUL (version 1.2) användes för att bedöma förändringen i motorisk prestanda hos de övre extremiteterna över tid hos patienter med Becker och Duchenne muskeldystrofi, från att de fortfarande är ambulerande tills de tappar all armfunktion när de inte är ambulerande. Den reviderade versionen av PUL innehöll 22 artiklar. Dessa inkluderar en post för att definiera startfunktionsnivån och 21 poster uppdelade i:
|
Vid 12 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 24 (förlängning 1), 36 (förlängning 2) och 52 månader (förlängning 3) av behandling med Givinostat vid den valda dagliga dosen baserat på 6-minuters gångtestet
Tidsram: Vid 24, 36 och 52 månader
|
Detta test mäter avståndet som en patient snabbt kan gå på en plan, hård yta under en period av 6 minuter. 6-minuters gångtestet är ett användbart mått på funktionsförmåga riktad mot personer med åtminstone måttligt gravt funktionshinder. Ju längre avståndet är desto bättre blir resultatet. |
Vid 24, 36 och 52 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 24 (extension 1), 36 (extension 2) och 52 månader (extension 3) av behandling med Givinostat vid vald daglig dos baserat på North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Tidsram: Vid 24, 36 och 52 månader
|
NSAA, som består av 17 punkter, betygsattes, för varje objekt, med standardscorecard med varje bedömning betygsatt som 0 - kan inte uppnå självständigt, 1 - modifierad metod men uppnår mål oberoende av fysisk assistans från en annan, eller 2 - normalt utan någon tydlig förändring av aktiviteten. Underskalornas poäng summeras för att beräkna ett totalpoäng, som sträcker sig från 0 till 34. Ju högre totalpoäng, desto bättre resultat. Den genomsnittliga förändringen från baslinje till EoS i NSAA totalpoäng rapporteras nedan. |
Vid 24, 36 och 52 månader
|
|
Förändring från baslinjen i muskelfunktion efter 24 (extension 1), 36 (extension 2) och 52 månader (extension 3) av behandling med Givinostat vid vald daglig dos baserat på prestanda för övre extremiteter (PUL)
Tidsram: Vid 24, 36 och 52 månader
|
PUL (version 1.2) användes för att bedöma förändringen i motorisk prestanda hos de övre extremiteterna över tid hos patienter med Becker och Duchenne muskeldystrofi, från att de fortfarande är ambulerande tills de tappar all armfunktion när de inte är ambulerande. Den reviderade versionen av PUL inkluderade 22 föremål som togs. Dessa inkluderar en post för att definiera startfunktionsnivån och 21 poster uppdelade i:
|
Vid 24, 36 och 52 månader
|
|
Antal barn som upplever behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE), allvarliga biverkningar (SAE) och typ och svårighetsgrad av TEAE
Tidsram: Del 1, del 2 och tillägg 1, 2 och 3
|
Sammanfattning av behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) rapportering från baslinje till slutet av förlängning 3 (månad 52).
I analysen inkluderades: alla TEAE, alla behandlingsrelaterad TEAE, alla milda eller måttliga eller svåra TEAE, alla livshotande eller invalidiserande TEAE, alla TEAE som resulterar i dödsfall, alla allvarliga biverkningar och alla TEAE som resulterar i att studien avbryts.
|
Del 1, del 2 och tillägg 1, 2 och 3
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Sjukdomar i nervsystemet
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Genetiska sjukdomar, X-länkade
- Muskuloskeletala sjukdomar
- Muskelsjukdomar
- Neuromuskulära sjukdomar
- Muskelstörningar, atrofisk
- Muskeldystrofier
- Muskeldystrofi, Duchenne
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Histon deacetylashämmare
- Givinostat hydroklorid
Andra studie-ID-nummer
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .