En undersøgelse til vurdering af sikkerhed/tolerabilitet, pk, virkninger på histologi, kliniske parametre for Givinostat hos børn med DMD
En todelt undersøgelse for at vurdere sikkerhed og tolerabilitet, farmakokinetik og virkninger på histologi og forskellige kliniske parametre af Givinostat hos ambulante børn med Duchenne muskeldystrofi
Det primære formål med del 1 og 2 af undersøgelsen var at fastslå de histologiske virkninger af givinostat administreret kronisk ved den valgte daglige dosis.
De sekundære mål for del 1 og 2 af undersøgelsen var som følger:
- At fastslå virkningerne af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis på funktionelle parametre, såsom 6-minutters gangtest (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) og ydeevne af øvre lemmer (PUL)
- For at fastslå sikkerheden og tolerabiliteten af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis til børn med Duchenne muskeldystrofi (DMD)
- At undersøge virkningerne af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis på parametre som magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og biomarkører
- At undersøge acceptabiliteten/smagligheden af den orale suspension
- At undersøge, om virkningerne af givinostat på sygdomsprogression kan være relateret til typen af DMD-mutation.
Det primære formål med forlængelsen af undersøgelsen var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af langtidsindgivelse af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis til børn med DMD.
De sekundære mål med udvidelserne var:
- At fastslå virkningerne af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis på muskulære funktionelle parametre, såsom 6MWT, NSAA og PUL (udvidelse 1, 2 og 3)
- At udforske virkningerne af givinostat administreret kronisk i den valgte daglige dosis på parametre såsom MR (udvidelse 1)
- For at indsamle information relateret til 2 biomarkører, latent transformerende vækstfaktor β (TGFβ) bindende protein 4 (LTBP4) og osteopontingenotype (kun i begyndelsen af udvidelse 2)
- At indsamle oplysninger om tid til kørestol og hvor meget tid børnene bruger i kørestol (Udvidelse 3 - kun for de børn, der ikke var i stand til at gennemføre 6MWT)
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et 2-delt fase II studie for at vurdere effekten af Givinostat på muskelhistologiske parametre og på kliniske parametre hos ambulante børn med DMD.
Givinostats sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik vil også blive vurderet.
Ca. 20 børn skulle tilmeldes undersøgelsen som følger: De første 4 børn skulle behandles med et lavt dosisniveau af givinostat (25 mg to gange dagligt [BID] hos børn, der vejede 20 kg til 49 kg og 37,5 mg BID i børn, der vejede ≥ 50 kg).
Hvis ingen af stopkriterierne var opfyldt efter 2 ugers behandling ved den lave dosis, skulle undersøgelsesteamet bestemme det eskalerede dosisniveau (dvs. mellemdosisniveau), der skulle bruges til behandling af yderligere 8 børn, der skulle behandles med mellemdosis. De 4 børn, der tidligere var behandlet på lavdosisniveauet, blev også skiftet til mellemdosisniveauet.
Hvis ingen af stopkriterierne var opfyldt efter 2 ugers behandling ved den mellemliggende dosis, skulle review-teamet bestemme det efterfølgende eskalerede dosisniveau, der skulle bruges til behandlingen af yderligere 8 børn, som skulle behandles med den høje dosis. Alle børn, der blev behandlet på det mellemliggende dosisniveau, skulle skiftes til det høje dosisniveau.
Når alle 20 børn, der blev indskrevet i del 1 af undersøgelsen, var blevet behandlet i mindst 2 uger, skulle gennemgangsholdet bestemme den anbefalede dosis (RD), der skulle bruges i del 2 baseret på den observerede sikkerheds- og tolerabilitetsprofil og på den farmakokinetiske (PK) analyser. Alle de tilmeldte børn blev skiftet til RD-niveauet (37,5 mg BID), som blev administreret i de efterfølgende 12 måneder af undersøgelsen (del 2).
I slutningen af del 2 af undersøgelsen blev forældre bedt om at give samtykke og patienter om at give samtykke til at fortsætte deres deltagelse i udvidelsen for at modtage undersøgelsesbehandlingen i det mindste indtil den endelige analyse blev udført (del 3 - udvidelser; efter 52 måneders behandling ). Patienterne fik givinostat i den samme igangværende dosis, under det sidste besøg planlagt efter 12 måneder, og blev behandlet i yderligere 40 måneder (udvidelse 1, 2 og 3 op til måned 52).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Messina, Italien, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
-
Milano, Italien, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Roma, Italien, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
-
Rome, Italien, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mandlige børn i alderen 7 til <11 år med en immunhistokemisk og molekylær diagnose DMD.
- En forælder/værge og barn kan overholde alle studieevalueringer/procedurer og vende tilbage for alle studieaktiviteter.
- I stand til at gennemføre de 2 screening 6MWT'er med en minimal afstand på mindst 250 m hver. Desuden skal resultaterne af disse prøvninger være inden for ±30 m fra hinanden.
- På en stabil dosis af systemiske kortikosteroider i mindst 6 måneder.
- Mindst 6 måneders data på 6MWT (dette vil være den "historiske" 6MWT). Fra tidspunktet for den(e) historiske 6MWT-vurdering(er), må barnet ikke have modtaget nogen forbindelse, der potentielt kunne påvirke 6MWT, med undtagelse af den stabile steroidbehandling.
- Forælder/værge har underskrevet den informerede samtykkeerklæring, og barnet har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen (hvis relevant).
Ekskluderingskriterier:
- Påbegyndelse af systemisk kortikosteroidbehandling inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet eller ændring i systemisk kortikosteroidbehandling (f.eks. påbegyndelse, ændring i lægemiddeltype, dosisændring, der ikke er relateret til ændring i kropsvægt, ændring af skemaet, afbrydelse, seponering eller fornyet behandling påbegyndelse) inden for 6 måneder før starten af studielægemidlet.
- Brug af enhver anden farmakologisk behandling end kortikosteroider, der kan have en effekt på muskelstyrken siden tidspunktet for den historiske 6MWT og under alle omstændigheder inden for 3 måneder før starten af studiebehandlingen (f.eks. væksthormon). D-vitamin, calcium og integratorer vil være tilladt.
- Kirurgi, der kan have en effekt på muskelstyrke eller funktion inden for 3 måneder før studiestart eller planlagt operation på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
- Eksponering for et andet forsøgslægemiddel siden tidspunktet for den historiske 6MWT og under alle omstændigheder inden for 3 måneder før starten af undersøgelsesbehandlingen.
- Anamnese med deltagelse i genterapi, cellebaseret terapi eller oligonukleotidterapi.
- Tilstedeværelse af anden klinisk signifikant sygdom, der efter investigatorens opfattelse placerer barnet i en uacceptabel risiko for et ugunstigt resultat, eller som kan påvirke undersøgelsesresultater.
- Symptomatisk kardiomyopati eller hjertesvigt. Hvis barnet har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion <45 % ved screening, bør investigator diskutere inklusion af barnet i undersøgelsen med den medicinske monitor.
- Utilstrækkelig hæmatologisk funktion
- Absolut neutrofiltal: <1,5 x 109/L
- Blodplader: <100 x 109/L
- Aktuel eller historie med leversygdom eller svækkelse, inklusive men ikke begrænset til en forhøjet total bilirubin.
- Utilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved serumkreatinin >2 x den øvre normalgrænse.
- Positiv test for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof eller human immundefektvirus ved screening
- En baseline QTc >450 msek (som gennemsnittet af 3 på hinanden følgende aflæsninger med 5 minutters mellemrum) eller historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
- Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der gør det potentielle barn ude af stand til at forstå og overholde undersøgelsesprotokollen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Givinostat
Givinostat vil blive indgivet som 2 orale doser dagligt, mens barnet er i fodertilstand.
|
Givinostat, oral suspension 10 mg/ml eller orale kapsler 50 mg, indgivet oralt under fodrede forhold i en dosis på 25 mg BID, 37,5 mg BID og 50 mg BID under Del 1 i to uger, og 25 mg BID og 37,5 mg BID under del 2 i 12 måneder.
Givinostat, oral suspension 10 mg/ml, indgivet oralt under fodrede forhold i en dosis på 25 mg 2D eller 37,5 mg 2D under udvidelse 1, og modificeret efter patientens vægt under udvidelse 2 og 3 (op til 52 måneder).
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline til del 2 i værdien af muskelfiberareal (MFA) % Sammenligning af histologiske biopsier før og efter 12 måneders behandling med Givinostat.
Tidsramme: Efter 12 måneders behandling
|
Det primære endepunkt var ændringen i histologi ved sammenligning af brachiale biceps-biopsier før og efter ≥12 måneders behandling med Givinostat. Muskelbiopsier: En første brachial bicepsbiopsi (baseline) blev taget før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. En anden brachial bicepsbiopsi blev taget ved besøg 10 (12 måneder) fra den modsatte arm. Muskelbiopsiprøverne fra bicepsmusklen blev opsamlet ved åben biopsi. Den mindst nødvendige mængde muskelvæv var et stykke muskel på mindst 0,5 × 0,5 × 0,5 cm. |
Efter 12 måneders behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Skift fra baseline til slutningen af undersøgelsen i tværsnitsområde (CSA)
Tidsramme: Ved 12 måneder
|
Denne histologiske parameter blev evalueret på de brachiale biceps-biopsier taget før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og efter 12 måneders behandling med givinostat.
|
Ved 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline til slutningen af undersøgelsen i fibrose, nekrose, fedterstatning
Tidsramme: Efter 12 måneder
|
Disse histologiske parametre blev evalueret på de brachiale biceps-biopsier taget før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og efter 12 måneders behandling med givinostat.
|
Efter 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline til slutningen af undersøgelsen i antallet af hyperkontrakterede fibre
Tidsramme: Ved 12 måneder
|
Denne histologiske parameter blev evalueret på de brachiale biceps-biopsier taget før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og efter 12 måneders behandling med givinostat.
Antallet af fibre beregnes pr. mikroskopisk felt (20x).
|
Ved 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter 12 måneders behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på 6-minutters gangtesten
Tidsramme: Ved 12 måneder
|
Denne test måler den afstand, som en patient hurtigt kan gå på en flad, hård overflade i løbet af 6 minutter. 6-Minute Walk Test er et nyttigt mål for funktionel kapacitet målrettet personer med mindst moderat svær funktionsnedsættelse. Jo længere afstanden er gået, jo bedre er resultatet. |
Ved 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter 12 måneders behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Tidsramme: Ved 12 måneder
|
NSAA, som er sammensat af 17 punkter, blev bedømt for hvert emne ved hjælp af standard scorecard med hver vurdering vurderet til 0 - ikke i stand til at opnå uafhængigt, 1 - modificeret metode, men opnår mål uafhængigt af fysisk assistance fra en anden, eller 2 - normal uden nogen tydelig ændring af aktiviteten. Underskalaens score summeres for at beregne en samlet score, der spænder fra 0 til 34. Jo højere den samlede score, jo bedre er resultatet. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til EoS i NSAA totalscore er rapporteret nedenfor. |
Ved 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter 12 måneders behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på ydeevnen af øvre lemmer (PUL)
Tidsramme: Ved 12 måneder
|
PUL (version 1.2) blev brugt til at vurdere ændringen i motorisk ydeevne af overekstremiteterne over tid hos patienter med Becker og Duchenne muskeldystrofi, fra de stadig er ambulante, til de mister al armfunktion, når de ikke er ambulante. Den reviderede version af PUL omfattede 22 genstande. Disse inkluderer et indgangselement til at definere startfunktionsniveauet og 21 elementer underopdelt i:
|
Ved 12 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter efter 24 (udvidelse 1), 36 (udvidelse 2) og 52 måneder (udvidelse 3) af behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på 6-minutters gangtesten
Tidsramme: Ved 24, 36 og 52 måneder
|
Denne test måler den afstand, som en patient hurtigt kan gå på en flad, hård overflade i løbet af 6 minutter. 6-Minute Walk Test er et nyttigt mål for funktionel kapacitet målrettet personer med mindst moderat svær funktionsnedsættelse. Jo længere afstanden er gået, jo bedre er resultatet. |
Ved 24, 36 og 52 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter 24 (udvidelse 1), 36 (udvidelse 2) og 52 måneder (udvidelse 3) af behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Tidsramme: Ved 24, 36 og 52 måneder
|
NSAA, som er sammensat af 17 punkter, blev bedømt for hvert emne ved hjælp af standard scorecard med hver vurdering vurderet til 0 - ikke i stand til at opnå uafhængigt, 1 - modificeret metode, men opnår mål uafhængigt af fysisk assistance fra en anden, eller 2 - normal uden nogen tydelig ændring af aktiviteten. Underskalaens score summeres for at beregne en samlet score, der spænder fra 0 til 34. Jo højere den samlede score, jo bedre er resultatet. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til EoS i NSAA totalscore er rapporteret nedenfor. |
Ved 24, 36 og 52 måneder
|
|
Ændring fra baseline i muskelfunktion efter 24 (ekstension 1), 36 (extension 2) og 52 måneder (extension 3) af behandling med Givinostat ved den valgte daglige dosis baseret på ydeevnen af øvre lemmer (PUL)
Tidsramme: Ved 24, 36 og 52 måneder
|
PUL (version 1.2) blev brugt til at vurdere ændringen i motorisk ydeevne af overekstremiteterne over tid hos patienter med Becker og Duchenne muskeldystrofi, fra de stadig er ambulante, til de mister al armfunktion, når de ikke er ambulante. Den reviderede version af PUL omfattede 22 emner, der tog. Disse inkluderer et indgangselement til at definere startfunktionsniveauet og 21 elementer underopdelt i:
|
Ved 24, 36 og 52 måneder
|
|
Antal børn, der oplever behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er) og type og sværhedsgrad af TEAE'er
Tidsramme: Del 1, Del 2 og Udvidelser 1, 2 og 3
|
Sammenfatning af behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) rapportering fra baseline til slutningen af forlængelse 3 (måned 52).
I analysen blev inkluderet: enhver TEAE, enhver behandlingsrelateret TEAE, enhver mild eller moderat eller svær TEAE, enhver livstruende eller invaliderende TEAE, enhver TEAE, der resulterer i døden, enhver alvorlig bivirkning og enhver TEAE, der resulterer i afbrydelse af undersøgelsen.
|
Del 1, Del 2 og Udvidelser 1, 2 og 3
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i nervesystemet
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Genetiske sygdomme, X-forbundet
- Muskuloskeletale sygdomme
- Muskelsygdomme
- Neuromuskulære sygdomme
- Muskellidelser, atrofisk
- Muskeldystrofier
- Muskeldystrofi, Duchenne
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhæmmere
- Histon deacetylase hæmmere
- Givinostat hydrochlorid
Andre undersøgelses-id-numre
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (EudraCT nummer)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Givinostat
-
ItalfarmacoCromsourceRekrutteringDuchennes muskeldystrofiForenede Stater, Belgien, Canada, Frankrig, Tyskland, Israel, Italien, Holland, Serbien, Spanien, Det Forenede Kongerige
-
ItalfarmacoAfsluttetPolyartikulært forløb Juvenil Idiopatisk ArthritisBelgien, Spanien, Serbien, Tjekkiet, Italien, Rumænien, Slovenien
-
ItalfarmacoBiotrialAfsluttetNedsat leverfunktionFrankrig, Bulgarien
-
ItalfarmacoAktiv, ikke rekrutterendeKroniske myeloproliferative neoplasmerTyskland, Italien, Det Forenede Kongerige
-
ItalfarmacoFortreaRekrutteringFarmakokinetik og sikkerhed af Givinostat hos DMD-patienter i alderen fra mindst 2 år til under 6 årDuchennes muskeldystrofiItalien, Holland, Det Forenede Kongerige, Belgien
-
ItalfarmacoSyneos HealthAfsluttetDuchennes muskeldystrofiForenede Stater, Italien, Spanien, Canada, Belgien, Frankrig, Tyskland, Israel, Holland, Serbien, Det Forenede Kongerige
-
ItalfarmacoAfsluttetPolycytæmi VeraTyskland, Polen, Det Forenede Kongerige, Italien, Frankrig
-
ItalfarmacoPPD Development, LPRekrutteringPolycytæmi VeraForenede Stater, Spanien, Frankrig, Tyskland, Irland, Kroatien, Holland, Det Forenede Kongerige, Bulgarien, Serbien, Østrig, Italien, Ungarn, Israel, Polen, Tyrkiet (Türkiye)
-
ItalfarmacoAfsluttet
-
ItalfarmacoParexelAfsluttetJuvenil idiopatisk arthritisTjekkiet