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Uno studio per valutare sicurezza/tollerabilità, pk, effetti sull'istologia, parametri clinici di Givinostat nei bambini con DMD

6 novembre 2023 aggiornato da: Italfarmaco

Uno studio in due parti per valutare la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti sull'istologia e sui diversi parametri clinici di Givinostat nei bambini deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne

L'obiettivo primario delle parti 1 e 2 dello studio era stabilire gli effetti istologici di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata.

Gli obiettivi secondari delle parti 1 e 2 dello studio erano i seguenti:

  • Stabilire gli effetti di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata su parametri funzionali, come il 6-Minute Walk Test (6MWT), la valutazione ambulatoriale North Star (NSAA) e le prestazioni dell'arto superiore (PUL)
  • Stabilire la sicurezza e la tollerabilità di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata nei bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD)
  • Per esplorare gli effetti di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata su parametri come la risonanza magnetica (MRI) e i biomarcatori
  • Esplorare l'accettabilità/appetibilità della sospensione orale
  • Per esplorare se gli effetti di givinostat sulla progressione della malattia possono essere correlati al tipo di mutazione DMD.

L'obiettivo primario dell'estensione dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione a lungo termine di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata nei bambini con DMD.

Gli obiettivi secondari delle estensioni erano:

  • Stabilire gli effetti di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata sui parametri funzionali muscolari, come 6MWT, NSAA e PUL (Estensioni 1, 2 e 3)
  • Esplorare gli effetti di givinostat somministrato cronicamente alla dose giornaliera selezionata su parametri come la risonanza magnetica (estensione 1)
  • Raccogliere informazioni relative a 2 biomarcatori, la proteina legante 4 del fattore di crescita trasformante β (TGFβ) latente (LTBP4) e il genotipo dell'osteopontina (solo all'inizio dell'estensione 2)
  • Raccogliere informazioni relative al tempo in sedia a rotelle e quanto tempo i bambini trascorrono in sedia a rotelle (Estensione 3 - solo per i bambini che non sono stati in grado di completare il 6MWT)

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di fase II in 2 parti per valutare gli effetti di Givinostat sui parametri istologici muscolari e sui parametri clinici nei bambini deambulanti con DMD.

Verranno inoltre valutate la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Givinostat.

Circa 20 bambini dovevano essere arruolati nello studio come segue: i primi 4 bambini dovevano essere trattati con un basso livello di dose di givinostat (25 mg due volte al giorno [BID] nei bambini di peso compreso tra 20 kg e 49 kg e 37,5 mg BID nei bambini di peso ≥ 50 kg).

Se nessuno dei criteri di interruzione veniva soddisfatto dopo 2 settimane di trattamento alla dose bassa, il gruppo di revisione doveva determinare il livello di dose aumentato (vale a dire, livello di dose intermedio) da utilizzare per il trattamento di altri 8 bambini che dovevano essere trattato alla dose intermedia. Anche i 4 bambini precedentemente trattati con il livello di dose basso sono passati al livello di dose intermedio.

Se nessuno dei criteri di interruzione veniva soddisfatto dopo 2 settimane di trattamento alla dose intermedia, il team di revisione doveva determinare il successivo livello di dose aumentata da utilizzare per il trattamento di altri 8 bambini che dovevano essere trattati con la dose elevata. Tutti i bambini trattati al livello di dose intermedia dovevano passare al livello di dose elevato.

Una volta che tutti i 20 bambini arruolati durante la Parte 1 dello studio fossero stati trattati per almeno 2 settimane, il team di revisione doveva determinare la dose raccomandata (RD) da utilizzare nella Parte 2 in base al profilo di sicurezza e tollerabilità osservato e alla farmacocinetica (PK) analisi. Tutti i bambini arruolati sono passati al livello RD (37,5 mg BID), che è stato somministrato per i successivi 12 mesi dello studio (Parte 2).

Al termine della Parte 2 dello studio, ai genitori è stato chiesto di acconsentire e ai pazienti di acconsentire a continuare la loro partecipazione all'Estensione per ricevere il trattamento in studio almeno fino all'esecuzione dell'analisi finale (Parte 3-Estensioni; dopo 52 mesi di trattamento ). I pazienti hanno ricevuto givinostat alla stessa dose in corso, durante l'ultima visita programmata a 12 mesi, e sono stati trattati per ulteriori 40 mesi (Estensioni 1, 2 e 3 fino al mese 52).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Messina, Italia, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
      • Milano, Italia, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
      • Roma, Italia, 00168
        • Policlinico Agostino Gemelli
      • Rome, Italia, 00165
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 7 anni a 11 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Bambini maschi di età compresa tra 7 e <11 anni con diagnosi immunoistochimica e molecolare di DMD.
  2. Un genitore/tutore e il bambino possono rispettare tutte le valutazioni/procedure di studio e tornare per tutte le attività di studio.
  3. In grado di completare i 2 screening 6MWT con una distanza minima di almeno 250 m ciascuno. Inoltre, i risultati di questi test devono essere entro ±30 m l'uno dall'altro.
  4. Su una dose stabile di corticosteroidi sistemici per almeno 6 mesi.
  5. Almeno 6 mesi di dati sul 6MWT (questo sarà il 6MWT "storico"). Dal momento della/e valutazione/i storica/e del 6MWT, il bambino non deve aver ricevuto alcun composto che possa potenzialmente influenzare il 6MWT, ad eccezione del trattamento stabile con steroidi.
  6. Il genitore/tutore ha firmato il modulo di consenso informato e il bambino ha acconsentito a partecipare allo studio (se applicabile).

Criteri di esclusione:

  1. Inizio della terapia con corticosteroidi sistemici entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio o modifica della terapia con corticosteroidi sistemici (ad esempio, inizio, modifica del tipo di farmaco, modifica della dose non correlata alla variazione del peso corporeo, modifica del programma, interruzione, sospensione o ri inizio) entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
  2. Uso di qualsiasi trattamento farmacologico, diverso dai corticosteroidi, che possa avere un effetto sulla forza muscolare dal momento del 6MWT storico e comunque entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad es. ormone della crescita). Saranno ammessi vitamina D, calcio e integratori.
  3. Chirurgia che potrebbe avere un effetto sulla forza o sulla funzione muscolare entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio o intervento chirurgico pianificato in qualsiasi momento durante lo studio.
  4. Esposizione ad altro farmaco sperimentale dall'epoca del 6MWT storico e comunque entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  5. Storia di partecipazione a terapia genica, terapia cellulare o terapia con oligonucleotidi.
  6. - Presenza di altre malattie clinicamente significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pongono il bambino in un rischio inaccettabile di un esito avverso o che potrebbero influenzare i risultati dello studio.
  7. Cardiomiopatia sintomatica o scompenso cardiaco. Se il bambino ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% allo screening, lo sperimentatore dovrebbe discutere l'inclusione del bambino nello studio con il monitor medico.
  8. Funzione ematologica inadeguata
  9. Conta assoluta dei neutrofili: <1,5 x 109/L
  10. Piastrine: <100 x 109/L
  11. Attualità o anamnesi di malattia epatica o compromissione, inclusa ma non limitata a un'elevata bilirubina totale.
  12. Funzionalità renale inadeguata, come definita dalla creatinina sierica > 2 volte il limite superiore della norma.
  13. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana allo screening
  14. Un QTc basale >450 msec, (come media di 3 letture consecutive a 5 minuti di distanza) o anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
  15. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che rendono il potenziale bambino incapace di comprendere e rispettare il protocollo di studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Givinostat
Givinostat verrà somministrato come 2 dosi orali al giorno mentre il bambino è a stomaco pieno.
Droga: Givinostat
Givinostat, sospensione orale 10 mg/mL o capsule orali 50 mg, somministrato per via orale a stomaco pieno alla dose di 25 mg BID, 37,5 mg BID e 50 mg BID durante la Parte 1 per due settimane e 25 mg BID e 37,5 mg BID durante la Parte 2 per 12 mesi. Givinostat, sospensione orale 10 mg/mL, somministrato per via orale a stomaco pieno alla dose di 25 mg BID o 37,5 mg BID durante l'Estensione 1 e modificato in base al peso del paziente durante le Estensioni 2 e 3 (fino a 52 mesi).
Altri nomi:
  • ITF2357

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione dal basale alla parte 2 del valore dell'area delle fibre muscolari (MFA) % confrontando le biopsie istologiche prima e dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat.
Lasso di tempo: Dopo 12 mesi di trattamento

L'endpoint primario era il cambiamento dell'istologia confrontando le biopsie del bicipite brachiale prima e dopo ≥12 mesi di trattamento con Givinostat.

Biopsie muscolari: è stata eseguita una prima biopsia del bicipite brachiale (basale) prima della prima dose del farmaco in studio. Una seconda biopsia del bicipite brachiale è stata eseguita alla Visita 10 (12 mesi) dal braccio opposto.

I campioni di biopsia muscolare dal muscolo bicipite sono stati raccolti mediante biopsia aperta. La quantità minima di tessuto muscolare richiesta era un pezzo di muscolo di almeno 0,5 × 0,5 × 0,5 cm.
Dopo 12 mesi di trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica dal basale alla fine dello studio nell'area della sezione trasversale (CSA)
Lasso di tempo: A 12 mesi
Questo parametro istologico è stato valutato sulle biopsie del bicipite brachiale prelevate prima della prima dose del farmaco in studio e dopo 12 mesi di trattamento con givinostat.
A 12 mesi
Cambiamento dal basale alla fine dello studio in fibrosi, necrosi, sostituzione grassa
Lasso di tempo: Dopo 12 mesi
Questi parametri istologici sono stati valutati sulle biopsie del bicipite brachiale prelevate prima della prima dose del farmaco in studio e dopo 12 mesi di trattamento con givinostat.
Dopo 12 mesi
Variazione dal basale alla fine dello studio nel numero di fibre ipercontratte
Lasso di tempo: A 12 mesi
Questo parametro istologico è stato valutato sulle biopsie del bicipite brachiale prelevate prima della prima dose del farmaco in studio e dopo 12 mesi di trattamento con givinostat. Il numero di fibre è calcolato per campo microscopico (20x).
A 12 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata in base al test del cammino in 6 minuti
Lasso di tempo: A 12 mesi

Questo test misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di 6 minuti.

Il 6-Minute Walk Test è un'utile misura della capacità funzionale destinata a persone con disabilità almeno moderatamente grave.

Maggiore è la distanza percorsa, migliore è il risultato.
A 12 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata in base alla valutazione ambulatoriale North Star (NSAA)
Lasso di tempo: A 12 mesi

L'NSAA, che è composto da 17 item, è stato valutato, per ogni item, utilizzando la scorecard standard con ogni valutazione valutata come 0 - incapace di raggiungere autonomamente, 1 - metodo modificato ma raggiunge l'obiettivo indipendentemente dall'assistenza fisica di un altro, o 2 - normale senza evidenti modifiche dell'attività.

I punteggi delle sottoscale vengono sommati per calcolare un punteggio totale, che va da 0 a 34. Più alto è il punteggio totale, migliore è il risultato.

La variazione media dal basale a EoS nel punteggio totale NSAA è riportata di seguito.
A 12 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo 12 mesi di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata in base alle prestazioni dell'arto superiore (PUL)
Lasso di tempo: A 12 mesi

Il PUL (versione 1.2) è stato utilizzato per valutare il cambiamento delle prestazioni motorie dell'arto superiore nel tempo nei pazienti con distrofia muscolare di Becker e Duchenne, da quando sono ancora deambulanti, fino a quando perdono tutta la funzione del braccio quando non deambulanti.

La versione riveduta del PUL comprendeva 22 voci. Questi includono un elemento di ingresso per definire il livello funzionale di partenza e 21 elementi suddivisi in:

  • livello della spalla (domande da B a E; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 16)
  • livello del gomito (domanda da F a N; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 34)
  • dimensione del livello distale (Domanda da O a V; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 24) Il punteggio totale è calcolato dalla somma di tutti i punteggi delle tre sottoscale (intervallo punteggio totale: 0-74) (punteggi dalla domanda A "voce di immissione " non ha contribuito). Per tutti gli elementi, maggiore è il punteggio, migliore è il risultato.
A 12 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo Dopo 24 (estensione 1), 36 (estensione 2) e 52 mesi (estensione 3) di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata sulla base del test del cammino in 6 minuti
Lasso di tempo: A 24, 36 e 52 mesi

Questo test misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di 6 minuti.

Il 6-Minute Walk Test è un'utile misura della capacità funzionale destinata a persone con disabilità almeno moderatamente grave.

Maggiore è la distanza percorsa, migliore è il risultato.
A 24, 36 e 52 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo 24 (estensione 1), 36 (estensione 2) e 52 mesi (estensione 3) di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata in base alla valutazione ambulatoriale North Star (NSAA)
Lasso di tempo: A 24, 36 e 52 mesi

L'NSAA, che è composto da 17 item, è stato valutato, per ogni item, utilizzando la scorecard standard con ogni valutazione valutata come 0 - incapace di raggiungere autonomamente, 1 - metodo modificato ma raggiunge l'obiettivo indipendentemente dall'assistenza fisica di un altro, o 2 - normale senza evidenti modifiche dell'attività.

I punteggi delle sottoscale vengono sommati per calcolare un punteggio totale, che va da 0 a 34. Più alto è il punteggio totale, migliore è il risultato.

La variazione media dal basale a EoS nel punteggio totale NSAA è riportata di seguito.
A 24, 36 e 52 mesi
Variazione rispetto al basale della funzione muscolare dopo 24 (estensione 1), 36 (estensione 2) e 52 mesi (estensione 3) di trattamento con Givinostat alla dose giornaliera selezionata in base alle prestazioni dell'arto superiore (PUL)
Lasso di tempo: A 24, 36 e 52 mesi

Il PUL (versione 1.2) è stato utilizzato per valutare il cambiamento delle prestazioni motorie dell'arto superiore nel tempo nei pazienti con distrofia muscolare di Becker e Duchenne, da quando sono ancora deambulanti, fino a quando perdono tutta la funzione del braccio quando non deambulanti.

La versione riveduta del PUL includeva 22 voci prese. Questi includono un elemento di ingresso per definire il livello funzionale di partenza e 21 elementi suddivisi in:

  • livello della spalla (domande da B a E; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 16)
  • livello del gomito (domanda da F a N; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 34)
  • dimensione del livello distale (Domanda da O a V; punteggio minimo 0 e punteggio massimo 24) Il punteggio totale è calcolato dalla somma di tutti i punteggi delle tre sottoscale (intervallo punteggio totale: 0-74) (punteggi dalla domanda A "voce di immissione " non ha contribuito). Per tutti gli elementi, maggiore è il punteggio, migliore è il risultato.
A 24, 36 e 52 mesi
Numero di bambini che hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi (SAE) e tipo e gravità dei TEAE
Lasso di tempo: Parte 1, Parte 2 ed Estensioni 1, 2 e 3
Riepilogo delle segnalazioni di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) dal basale alla fine dell'estensione 3 (mese 52). Nell'analisi sono stati inclusi: qualsiasi TEAE, qualsiasi TEAE correlato al trattamento, qualsiasi TEAE lieve, moderato o grave, qualsiasi TEAE potenzialmente letale o invalidante, qualsiasi TEAE che abbia provocato la morte, qualsiasi evento avverso grave e qualsiasi TEAE che abbia comportato l'interruzione dello studio.
Parte 1, Parte 2 ed Estensioni 1, 2 e 3

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Italfarmaco

Investigatori

  • Investigatore principale: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 aprile 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 dicembre 2014

Completamento dello studio (Effettivo)

1 novembre 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 dicembre 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 gennaio 2013

Primo Inserito (Stimato)

4 gennaio 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

7 novembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 novembre 2023

Ultimo verificato

1 giugno 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • DSC/11/2357/43
  • 2012-002566-12 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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