DMDの小児におけるジビノスタットの安全性/忍容性、pk、組織学への影響、臨床パラメータを評価するための研究
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの歩行可能な小児におけるジビノスタットの安全性と忍容性、薬物動態、組織学およびさまざまな臨床パラメータへの影響を評価するための 2 部構成の研究
研究の第 1 部と第 2 部の主な目的は、選択された 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの組織学的効果を確立することでした。
調査の第 1 部と第 2 部の第 2 の目的は次のとおりです。
- 6 分間歩行テスト (6MWT)、North Star Ambulatory Assessment (NSAA)、および上肢のパフォーマンス (PUL) などの機能パラメーターに対する選択された 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの効果を確立すること
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) の小児に選択された 1 日用量で長期投与された givinostat の安全性と忍容性を確立する
- 磁気共鳴画像法 (MRI) やバイオマーカーなどのパラメーターに対する選択された 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの効果を調査する
- 経口懸濁液の受容性/嗜好性を調査する
- 病気の進行に対するジビノスタットの効果が DMD 変異の種類に関連している可能性があるかどうかを調べること。
試験の延長の主な目的は、DMD の小児に選択された 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの長期投与の安全性と忍容性を評価することでした。
拡張機能の二次的な目的は次のとおりです。
- 6MWT、NSAA、および PUL などの筋肉機能パラメーターに対する選択された 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの効果を確立すること (エクステンション 1、2、および 3)
- 選択した 1 日用量で慢性的に投与されたジビノスタットの MRI などのパラメーターに対する効果を調査する (拡張 1)
- 2 つのバイオマーカー、潜在的なトランスフォーミング増殖因子 β (TGFβ) 結合タンパク質 4 (LTBP4) およびオステオポンチン遺伝子型 (Extension 2 の開始時のみ) に関連する情報を収集するため
- 車いすの使用時間と、子供が車いすで過ごす時間に関する情報を収集する (内線 3 - 6MWT を完了することができなかった子供のみ)
調査の概要
詳細な説明
これは 2 部構成の第 II 相試験で、DMD の歩行可能な小児の筋組織学的パラメータおよび臨床パラメータに対する Givinostat の効果を評価します。
ジビノスタットの安全性、忍容性、および薬物動態も評価されます。
約 20 人の子供が次のように研究に登録されました。最初の 4 人の子供は、低用量レベルのジビノスタット (体重 20 kg から 49 kg の子供では 25 mg を 1 日 2 回 [BID]、体重が 20 kg から 49 kg の子供では 37.5 mg BID) で治療されました。体重が50kg以上の子供）。
低用量での2週間の治療後に中止基準が満たされない場合、レビューチームは、追加の8人の子供の治療に使用される漸増用量レベル（すなわち、中間用量レベル）を決定することになった.中用量で治療した。 以前に低用量レベルで治療された 4 人の子供も、中間用量レベルに切り替えられました。
中間用量での2週間の治療後に停止基準のいずれも満たされない場合、レビューチームは、高用量で治療される予定だった追加の8人の子供の治療に使用されるその後の漸増用量レベルを決定することになった. 中用量レベルで治療されたすべての子供は、高用量レベルに切り替えられました。
研究のパート1に登録された20人の子供全員が少なくとも2週間治療された後、レビューチームは、観察された安全性と忍容性のプロファイルと薬物動態に基づいて、パート2で使用される推奨用量（RD）を決定することでした. (PK) 分析。 登録されたすべての子供は、RD レベル (37.5 mg BID) に切り替えられ、研究のその後の 12 か月間投与されました (パート 2)。
研究のパート 2 の終わりに、少なくとも最終分析が行われるまで、両親は同意を求められ、患者は延長への参加を継続することに同意するよう求められました。 ）。 患者は、12 か月に計画された最後の来院時に同じ継続用量でジビノスタットを投与され、さらに 40 か月間治療されました (延長 1、2、および 3 から 52 か月まで)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Messina、イタリア、98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
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Milano、イタリア、20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Roma、イタリア、00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Rome、イタリア、00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- DMDの免疫組織化学的および分子的診断を受けた7歳から11歳未満の男性の子供。
- 親/保護者と子供は、すべての学習評価/手順に従い、すべての学習活動に戻ることができます。
- 最小距離がそれぞれ 250 m 以上の 2 つのスクリーニング 6MWT を完了することができます。 さらに、これらのテストの結果は、互いに ±30 m 以内でなければなりません。
- 少なくとも6か月間、全身性コルチコステロイドの安定した用量で。
- 6MWT に関する少なくとも 6 か月分のデータ (これが「歴史的な」6MWT になります)。 過去の 6MWT 評価の時点から、子供は、安定したステロイド治療を除いて、6MWT に影響を与える可能性のある化合物を受けていてはなりません。
- 親/保護者はインフォームド コンセント フォームに署名し、子供は研究に参加することに同意しました (該当する場合)。
除外基準:
- -治験薬の開始前6か月以内の全身性コルチコステロイド療法の開始または全身性コルチコステロイド療法の変更（例：開始、薬物の種類の変更、体重の変化に関連しない用量変更、スケジュールの変更、中断、中止、または再治験薬の開始前6ヶ月以内。
- -コルチコステロイド以外の薬理学的治療の使用は、歴史的な6MWTの時点から筋力に影響を与える可能性があり、いずれにせよ研究治療の開始前3か月以内（成長ホルモンなど）。 ビタミン D、カルシウム、およびインテグレーターは許可されます。
- -研究に参加する前の3か月以内に筋力または機能に影響を与える可能性のある手術、または研究中の任意の時点で計画された手術。
- -過去の6MWTの時点以降、およびいずれにせよ、研究治療開始前の3か月以内の別の治験薬への暴露。
- -遺伝子治療、細胞ベースの治療、またはオリゴヌクレオチド治療への参加歴。
- -治験責任医師の意見では、子供を有害な結果の許容できないリスクにさらす、または研究結果に影響を与える可能性のある他の臨床的に重要な疾患の存在。
- 症候性心筋症または心不全。 スクリーニング時に子供の左心室駆出率が 45% 未満の場合、治験責任医師は医療モニターを使用して研究に子供を含めることについて話し合う必要があります。
- 不十分な血液機能
- 絶対好中球数: <1.5 x 109/L
- 血小板: <100 x 109/L
- -総ビリルビンの上昇を含むがこれに限定されない、肝疾患または障害の現在または履歴。
- -血清クレアチニンが正常上限の2倍を超えることで定義される不十分な腎機能。
- スクリーニング時のB型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、またはヒト免疫不全ウイルスの陽性検査
- -ベースラインQTcが450ミリ秒を超える（5分間隔で3回連続して測定した値の平均として）、またはトルサード・ド・ポワントの追加の危険因子の既往（心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴など）。
- -精神疾患/社会的状況により、潜在的な子供が研究プロトコルを理解して遵守することができなくなります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ジビノスタット
ジビノスタットは、子供が摂食状態にある間、1 日 2 回の経口投与として投与されます。
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ジビノスタット、経口懸濁液 10 mg/mL または経口カプセル 50 mg、2 週間のパート 1 で 25 mg BID、37.5 mg BID、および 50 mg BID、および 25 mg BID および 37.5 mg BID の用量で摂食条件下で経口投与パート 2 で 12 か月。
ジビノスタット、経口懸濁液 10 mg/mL、延長 1 では 25 mg BID または 37.5 mg BID の用量で摂食条件下で経口投与、延長 2 および 3 では患者の体重に応じて変更 (最大 52 か月)。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインからパート 2 への筋線維面積 (MFA) % の値の変化。Givinostat による 12 か月の治療前後の組織生検の比較。
時間枠：After12 か月の治療
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主要評価項目は、Givinostat による 12 か月以上の治療前後の上腕二頭筋生検を比較した組織学的変化でした。 筋生検：最初の上腕二頭筋生検（ベースライン）は、治験薬の初回投与前に行われました。 2 回目の上腕二頭筋生検は、来院 10 (12 か月) で反対側の腕から行われました。 上腕二頭筋からの筋肉生検サンプルは、オープン生検によって収集されました。 必要な筋肉組織の最小量は、少なくとも 0.5 × 0.5 × 0.5 cm の筋肉片でした。 |
After12 か月の治療
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインから研究終了までの断面積 (CSA) の変化
時間枠：12ヶ月で
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この組織学的パラメーターは、治験薬の初回投与前およびジビノスタットによる治療の 12 か月後に採取された上腕二頭筋生検で評価されました。
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12ヶ月で
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線維症、壊死、脂肪置換におけるベースラインから研究終了までの変化
時間枠：12ヶ月後
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これらの組織学的パラメーターは、治験薬の最初の投与前およびジビノスタットによる治療の 12 か月後に採取された上腕二頭筋の生検で評価されました。
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12ヶ月後
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超収縮繊維数のベースラインから研究終了までの変化
時間枠：12ヶ月で
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この組織学的パラメーターは、治験薬の初回投与前およびジビノスタットによる治療の 12 か月後に採取された上腕二頭筋生検で評価されました。
繊維の数は、顕微鏡視野 (20 倍) ごとに計算されます。
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12ヶ月で
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6 分間の歩行テストに基づいて選択された 1 日用量のジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋機能のベースラインからの変化
時間枠：12ヶ月で
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このテストでは、患者が平らで硬い表面を 6 分間で素早く歩くことができる距離を測定します。 6 分間歩行テストは、少なくとも中程度の重度の障害を持つ人々を対象とした機能的能力の有用な尺度です。 歩いた距離が長いほど、結果は良くなります。 |
12ヶ月で
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North Star Ambulatory Assessment (NSAA) に基づいて選択された 1 日用量のジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋機能のベースラインからの変化
時間枠：12ヶ月で
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17 項目で構成される NSAA は、標準スコアカードを使用して項目ごとに評価され、各評価は 0 - 単独では達成できない、1 - 方法を変更したが、他の人からの身体的支援なしに目標を達成する、または 2 - と評価されます。活動の明らかな変化を伴わない正常。 サブスケール スコアが合計され、0 ～ 34 の範囲の合計スコアが計算されます。 合計スコアが高いほど、結果が良くなります。 NSAA 合計スコアのベースラインから EoS への平均変化を以下に報告します。 |
12ヶ月で
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上肢のパフォーマンスに基づいて選択された 1 日用量でのジビノスタットによる 12 か月の治療後の筋機能のベースラインからの変化 (PUL)
時間枠：12ヶ月で
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PUL (バージョン 1.2) は、ベッカー型筋ジストロフィーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者において、まだ歩行可能な状態から、非歩行時にすべての腕の機能が失われるまでの上肢の運動能力の経時変化を評価するために使用されました。 PUL の改訂版には 22 項目が含まれていました。 これらには、開始機能レベルを定義するための 1 つのエントリ項目と、次のように細分化された 21 の項目が含まれます。
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12ヶ月で
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6 分間の歩行テストに基づいて選択された 1 日用量でのジビノスタットによる治療の 24 か月 (延長 1)、36 か月 (延長 2)、および 52 か月 (延長 3) 後の筋機能のベースラインからの変化
時間枠：24 か月、36 か月、52 か月
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このテストでは、患者が平らで硬い表面を 6 分間で素早く歩くことができる距離を測定します。 6 分間歩行テストは、少なくとも中程度の重度の障害を持つ人々を対象とした機能的能力の有用な尺度です。 歩いた距離が長いほど、結果は良くなります。 |
24 か月、36 か月、52 か月
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North Star Ambulatory Assessment (NSAA) に基づく選択された 1 日用量でのジビノスタットによる治療の 24 か月 (延長 1)、36 か月 (延長 2)、および 52 か月 (延長 3) 後の筋機能のベースラインからの変化
時間枠：24 か月、36 か月、52 か月
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17 項目で構成される NSAA は、標準スコアカードを使用して項目ごとに評価され、各評価は 0 - 単独では達成できない、1 - 方法を変更したが、他の人からの身体的支援なしに目標を達成する、または 2 - と評価されます。活動の明らかな変化を伴わない正常。 サブスケール スコアが合計され、0 ～ 34 の範囲の合計スコアが計算されます。 合計スコアが高いほど、結果が良くなります。 NSAA 合計スコアのベースラインから EoS への平均変化を以下に報告します。 |
24 か月、36 か月、52 か月
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上肢のパフォーマンスに基づいて選択された 1 日用量でのジビノスタットによる治療の 24 か月 (延長 1)、36 か月 (延長 2)、および 52 か月 (延長 3) 後の筋機能のベースラインからの変化 (PUL)
時間枠：24 か月、36 か月、52 か月
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PUL (バージョン 1.2) は、ベッカー型筋ジストロフィーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者において、まだ歩行可能な状態から、非歩行時にすべての腕の機能が失われるまでの上肢の運動能力の経時変化を評価するために使用されました。 PUL の改訂版には、22 項目の取得が含まれていました。 これらには、開始機能レベルを定義するための 1 つのエントリ項目と、次のように細分化された 21 の項目が含まれます。
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24 か月、36 か月、52 か月
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治療に起因する有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、およびTEAEの種類と重症度を経験した子供の数
時間枠：パート 1、パート 2、およびエクステンション 1、2、および 3
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ベースラインから延長 3 の終了時 (52 か月目) までの治療に起因する有害事象 (TEAE) の報告の概要。
分析には、TEAE、治療に関連する TEAE、軽度または中等度または重度の TEAE、生命を脅かすまたは無力化する TEAE、死亡につながる TEAE、重大な有害事象、研究の中止につながる TEAE が含まれていました。
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パート 1、パート 2、およびエクステンション 1、2、および 3
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Enrico Bertini, MD、Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
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一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (EudraCT番号)
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