Un estudio para evaluar la seguridad/tolerabilidad, pk, efectos sobre la histología, parámetros clínicos de givinostat en niños con DMD
Un estudio de dos partes para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos sobre la histología y diferentes parámetros clínicos de givinostat en niños ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne
El objetivo principal de las Partes 1 y 2 del estudio fue establecer los efectos histológicos de givinostat administrado crónicamente a la dosis diaria seleccionada.
Los objetivos secundarios de las Partes 1 y 2 del estudio fueron los siguientes:
- Establecer los efectos de givinostat administrado de forma crónica a la dosis diaria seleccionada sobre parámetros funcionales, como la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA) y el rendimiento de las extremidades superiores (PUL)
- Establecer la seguridad y tolerabilidad de givinostat administrado de forma crónica a la dosis diaria seleccionada en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD)
- Explorar los efectos del givinostat administrado de forma crónica a la dosis diaria seleccionada sobre parámetros como la resonancia magnética nuclear (RMN) y los biomarcadores
- Explorar la aceptabilidad/palatabilidad de la suspensión oral
- Explorar si los efectos del givinostat sobre la progresión de la enfermedad pueden estar relacionados con el tipo de mutación de la DMD.
El objetivo principal de la extensión del estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración a largo plazo de givinostat administrado crónicamente a la dosis diaria seleccionada en niños con DMD.
Los objetivos secundarios de las Extensiones fueron:
- Establecer los efectos de givinostat administrado crónicamente a la dosis diaria seleccionada sobre parámetros funcionales musculares, como 6MWT, NSAA y PUL (Extensiones 1, 2 y 3)
- Explorar los efectos del givinostat administrado de forma crónica a la dosis diaria seleccionada en parámetros como la RM (Extensión 1)
- Para recopilar información relacionada con 2 biomarcadores, la proteína de unión al factor de crecimiento transformante β (TGFβ) latente 4 (LTBP4) y el genotipo de osteopontina (solo al comienzo de la extensión 2)
- Para recopilar información relacionada con el tiempo en silla de ruedas y cuánto tiempo pasan los niños en silla de ruedas (Extensión 3: solo para los niños que no pudieron completar el 6MWT)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase II de dos partes para evaluar los efectos de Givinostat en los parámetros histológicos musculares y en los parámetros clínicos en niños ambulatorios con DMD.
También se evaluarán la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de Givinostat.
Aproximadamente 20 niños debían participar en el estudio de la siguiente manera: los primeros 4 niños debían recibir tratamiento con una dosis baja de givinostat (25 mg dos veces al día [BID] en niños que pesaban de 20 kg a 49 kg y 37,5 mg BID en niños que pesaban ≥ 50 kg).
Si no se cumplía ninguno de los criterios de suspensión después de 2 semanas de tratamiento con la dosis baja, el equipo de revisión debía determinar el nivel de dosis escalada (es decir, el nivel de dosis intermedia) que se usaría para el tratamiento de 8 niños adicionales que iban a ser tratados con la dosis intermedia. Los 4 niños tratados previamente con el nivel de dosis baja también se cambiaron al nivel de dosis intermedia.
Si no se cumplía ninguno de los criterios de suspensión después de 2 semanas de tratamiento con la dosis intermedia, el equipo de revisión determinaría el nivel de dosis escalada subsiguiente que se usaría para el tratamiento de 8 niños adicionales que iban a ser tratados con la dosis alta. Todos los niños tratados con el nivel de dosis intermedia debían cambiarse al nivel de dosis alta.
Una vez que los 20 niños inscritos durante la Parte 1 del estudio habían sido tratados durante al menos 2 semanas, el equipo de revisión debía determinar la dosis recomendada (DR) que se usaría en la Parte 2 en función del perfil de seguridad y tolerabilidad observado y de la farmacocinética. (PK) análisis. Todos los niños inscritos se cambiaron al nivel RD (37,5 mg dos veces al día), que se administró durante los siguientes 12 meses del estudio (Parte 2).
Al final de la Parte 2 del estudio, se pidió a los padres que dieran su consentimiento y a los pacientes que aceptaran continuar su participación en la Extensión para recibir el tratamiento del estudio al menos hasta que se realizara el análisis final (Parte 3-Extensiones; después de 52 meses de tratamiento ). Los pacientes recibieron givinostat a la misma dosis en curso, durante la última visita planificada a los 12 meses, y fueron tratados durante 40 meses adicionales (Extensiones 1, 2 y 3 hasta el mes 52).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Messina, Italia, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
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Milano, Italia, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
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Roma, Italia, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Rome, Italia, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Niños varones de 7 a <11 años con diagnóstico inmunohistoquímico y molecular de DMD.
- Un padre/tutor y el niño pueden cumplir con todas las evaluaciones/procedimientos del estudio y regresar para todas las actividades del estudio.
- Capaz de completar los 2 6MWT de detección con una distancia mínima de al menos 250 m cada uno. Además, los resultados de estas pruebas deben estar dentro de ±30 m uno del otro.
- En una dosis estable de corticosteroides sistémicos durante al menos 6 meses.
- Al menos 6 meses de datos en el 6MWT (este será el 6MWT "histórico"). Desde el momento de la(s) evaluación(es) histórica(s) de la 6MWT, el niño no debe haber recibido ningún compuesto que pudiera afectar potencialmente la 6MWT, con la excepción del tratamiento estable con esteroides.
- El padre/tutor ha firmado el formulario de consentimiento informado y el niño ha aceptado participar en el estudio (si corresponde).
Criterio de exclusión:
- Inicio de la terapia con corticosteroides sistémicos dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio o cambio en la terapia con corticosteroides sistémicos (p. inicio) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
- Uso de cualquier tratamiento farmacológico, que no sean corticosteroides, que pueda tener un efecto sobre la fuerza muscular desde el momento de la 6MWT histórica y, en cualquier caso, dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (p. ej., hormona del crecimiento). Se permitirá la vitamina D, el calcio y los integradores.
- Cirugía que podría tener un efecto sobre la fuerza o función muscular dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio o cirugía planificada en cualquier momento durante el estudio.
- Exposición a otro fármaco en investigación desde el momento de la 6MWT histórica y, en cualquier caso, dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Antecedentes de participación en terapia génica, terapia basada en células o terapia con oligonucleótidos.
- Presencia de otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, coloque al niño en un riesgo inaceptable de un resultado adverso o que pueda afectar los resultados del estudio.
- Miocardiopatía sintomática o insuficiencia cardíaca. Si el niño tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % en la selección, el investigador debe discutir la inclusión del niño en el estudio con el monitor médico.
- Función hematológica inadecuada
- Recuento absoluto de neutrófilos: <1,5 x 109/L
- Plaquetas: <100 x 109/L
- Enfermedad o deterioro hepático actual o anterior, que incluye, entre otros, una bilirrubina total elevada.
- Función renal inadecuada, definida por creatinina sérica >2 veces el límite superior de lo normal.
- Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo contra la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana en la selección
- Un QTc inicial >450 mseg (como la media de 3 lecturas consecutivas con 5 minutos de diferencia) o antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que incapaciten al niño potencial para comprender y cumplir con el protocolo del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Givinostato
Givinostat se administrará en 2 dosis orales diarias mientras el niño está alimentado.
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Givinostat, suspensión oral de 10 mg/ml o cápsulas orales de 50 mg, administrada por vía oral en condiciones de alimentación a la dosis de 25 mg BID, 37,5 mg BID y 50 mg BID durante la Parte 1 durante dos semanas, y 25 mg BID y 37,5 mg BID durante la Parte 2 durante 12 meses.
Givinostat, suspensión oral 10 mg/mL, administrado por vía oral en condiciones de alimentación a la dosis de 25 mg BID o 37,5 mg BID durante la Extensión 1, y modificada según el peso del paciente durante las Extensión 2 y 3 (hasta 52 meses).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio hasta la Parte 2 en el valor del % de área de fibra muscular (MFA) que compara las biopsias histológicas antes y después de 12 meses de tratamiento con Givinostat.
Periodo de tiempo: Después de 12 meses de tratamiento
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El criterio principal de valoración fue el cambio en la histología comparando las biopsias del bíceps braquial antes y después de ≥12 meses de tratamiento con Givinostat. Biopsias musculares: se tomó una primera biopsia del bíceps braquial (línea de base) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se tomó una segunda biopsia del bíceps braquial en la Visita 10 (12 meses) del brazo opuesto. Las muestras de biopsia muscular del músculo bíceps se recogieron mediante biopsia abierta. La cantidad mínima de tejido muscular requerida fue una pieza de músculo de al menos 0,5 × 0,5 × 0,5 cm. |
Después de 12 meses de tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde la línea de base hasta el final del estudio en el área transversal (CSA)
Periodo de tiempo: A los 12 meses
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Este parámetro histológico se evaluó en las biopsias del bíceps braquial tomadas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y después de 12 meses de tratamiento con givinostat.
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A los 12 meses
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Cambio desde el inicio hasta el final del estudio en fibrosis, necrosis, reemplazo graso
Periodo de tiempo: Después de 12 meses
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Estos parámetros histológicos se evaluaron en las biopsias del bíceps braquial tomadas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y después de 12 meses de tratamiento con givinostat.
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Después de 12 meses
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Cambio desde el inicio hasta el final del estudio en el número de fibras hipercontraídas
Periodo de tiempo: A los 12 meses
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Este parámetro histológico se evaluó en las biopsias del bíceps braquial tomadas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y después de 12 meses de tratamiento con givinostat.
El número de fibras se calcula por campo microscópico (20x).
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A los 12 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 12 meses de tratamiento con givinostat a la dosis diaria seleccionada según la prueba de caminata de 6 minutos
Periodo de tiempo: A los 12 meses
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Esta prueba mide la distancia que un paciente puede caminar rápidamente sobre una superficie plana y dura en un período de 6 minutos. La prueba de caminata de 6 minutos es una medida útil de la capacidad funcional dirigida a personas con una discapacidad al menos moderadamente grave. Cuanto mayor sea la distancia recorrida, mejor será el resultado. |
A los 12 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 12 meses de tratamiento con givinostat en la dosis diaria seleccionada según la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA)
Periodo de tiempo: A los 12 meses
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La NSAA, que está compuesta por 17 ítems, se calificó, para cada ítem, utilizando el cuadro de mando estándar con cada evaluación calificada como 0 - incapaz de lograrlo de forma independiente, 1 - método modificado pero logra el objetivo independientemente de la ayuda física de otro, o 2 - normal sin modificación evidente de la actividad. Las puntuaciones de las subescalas se suman para calcular una puntuación total, que va de 0 a 34. Cuanto mayor sea la puntuación total, mejor será el resultado. El cambio medio desde el inicio hasta la EoS en la puntuación total de la NSAA se informa a continuación. |
A los 12 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 12 meses de tratamiento con givinostat a la dosis diaria seleccionada según el rendimiento de las extremidades superiores (PUL)
Periodo de tiempo: A los 12 meses
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El PUL (versión 1.2) se utilizó para evaluar el cambio en el rendimiento motor de la extremidad superior a lo largo del tiempo en pacientes con distrofia muscular de Becker y Duchenne, desde que todavía deambulan hasta que pierden toda la función del brazo cuando no deambulan. La versión revisada del PUL incluía 22 ítems. Estos incluyen un elemento de entrada para definir el nivel funcional inicial y 21 elementos subdivididos en:
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A los 12 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 24 (extensión 1), 36 (extensión 2) y 52 meses (extensión 3) de tratamiento con givinostat en la dosis diaria seleccionada según la prueba de caminata de 6 minutos
Periodo de tiempo: A los 24, 36 y 52 meses
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Esta prueba mide la distancia que un paciente puede caminar rápidamente sobre una superficie plana y dura en un período de 6 minutos. La prueba de caminata de 6 minutos es una medida útil de la capacidad funcional dirigida a personas con una discapacidad al menos moderadamente grave. Cuanto mayor sea la distancia recorrida, mejor será el resultado. |
A los 24, 36 y 52 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 24 (extensión 1), 36 (extensión 2) y 52 meses (extensión 3) de tratamiento con givinostat en la dosis diaria seleccionada según la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA)
Periodo de tiempo: A los 24, 36 y 52 meses
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La NSAA, que está compuesta por 17 ítems, se calificó, para cada ítem, utilizando el cuadro de mando estándar con cada evaluación calificada como 0 - incapaz de lograrlo de forma independiente, 1 - método modificado pero logra el objetivo independientemente de la ayuda física de otro, o 2 - normal sin modificación evidente de la actividad. Las puntuaciones de las subescalas se suman para calcular una puntuación total, que va de 0 a 34. Cuanto mayor sea la puntuación total, mejor será el resultado. El cambio medio desde el inicio hasta la EoS en la puntuación total de la NSAA se informa a continuación. |
A los 24, 36 y 52 meses
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Cambio desde el inicio en la función muscular después de 24 (extensión 1), 36 (extensión 2) y 52 meses (extensión 3) de tratamiento con givinostat en la dosis diaria seleccionada según el rendimiento de la extremidad superior (PUL)
Periodo de tiempo: A los 24, 36 y 52 meses
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El PUL (versión 1.2) se utilizó para evaluar el cambio en el rendimiento motor de la extremidad superior a lo largo del tiempo en pacientes con distrofia muscular de Becker y Duchenne, desde que todavía deambulan hasta que pierden toda la función del brazo cuando no deambulan. La versión revisada del PUL incluyó la toma de 22 ítems. Estos incluyen un elemento de entrada para definir el nivel funcional inicial y 21 elementos subdivididos en:
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A los 24, 36 y 52 meses
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Número de niños que experimentan eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE) y tipo y gravedad de los TEAE
Periodo de tiempo: Parte 1, Parte 2 y Extensiones 1, 2 y 3
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Resumen de informes de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) desde el inicio hasta el final de la extensión 3 (mes 52).
En el análisis se incluyeron: Cualquier TEAE, Cualquier TEAE relacionado con el tratamiento, Cualquier TEAE leve, moderado o grave, Cualquier TEAE potencialmente mortal o incapacitante, Cualquier TEAE que resulte en la muerte, cualquier evento adverso grave y Cualquier TEAE que resulte en la interrupción del estudio.
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Parte 1, Parte 2 y Extensiones 1, 2 y 3
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades Musculares
- Enfermedades Neuromusculares
- Trastornos Musculares Atróficos
- Distrofias Musculares
- Distrofia Muscular, Duchenne
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Clorhidrato de givinostat
Otros números de identificación del estudio
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .