Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование по оценке безопасности/переносимости, pk, влияние на гистологию, клинические параметры гивиностата у детей с МДД

6 ноября 2023 г. обновлено: Italfarmaco

Исследование, состоящее из двух частей, для оценки безопасности и переносимости, фармакокинетики и влияния на гистологию и различные клинические параметры гивиностата у амбулаторных детей с мышечной дистрофией Дюшенна

Основная цель Частей 1 и 2 исследования состояла в том, чтобы установить гистологические эффекты гивиностата, постоянно вводимого в выбранной суточной дозе.

Второстепенные цели Частей 1 и 2 исследования заключались в следующем:

  • Установить влияние гивиностата, вводимого постоянно в выбранной суточной дозе, на функциональные параметры, такие как тест 6-минутной ходьбы (6MWT), амбулаторная оценка North Star (NSAA) и работоспособность верхних конечностей (PUL).
  • Установить безопасность и переносимость гивиностата при длительном применении в выбранной суточной дозе у детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД).
  • Изучить влияние гивиностата, вводимого постоянно в выбранной суточной дозе, на такие параметры, как магнитно-резонансная томография (МРТ) и биомаркеры.
  • Изучить приемлемость / вкусовые качества пероральной суспензии.
  • Изучить, может ли влияние гивиностата на прогрессирование заболевания быть связано с типом мутации МДД.

Основная цель расширения исследования заключалась в оценке безопасности и переносимости длительного применения гивиностата в выбранной суточной дозе у детей с МДД.

Второстепенными целями расширений были:

  • Установить влияние гивиностата, вводимого постоянно в выбранной суточной дозе, на мышечные функциональные параметры, такие как 6MWT, NSAA и PUL (расширения 1, 2 и 3).
  • Изучить влияние гивиностата, вводимого постоянно в выбранной суточной дозе, на такие параметры, как МРТ (расширение 1).
  • Для сбора информации, относящейся к 2 биомаркерам, латентному трансформирующему фактору роста β (TGFβ), связывающему белок 4 (LTBP4) и генотипу остеопонтина (только в начале расширения 2).
  • Собрать информацию о времени пребывания в инвалидной коляске и о том, сколько времени дети проводят в инвалидной коляске (Расширение 3 - только для детей, которые не смогли выполнить 6MWT)

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование фазы II, состоящее из двух частей, предназначено для оценки влияния гивиностата на гистологические и клинические параметры мышц у детей с МДД, которые передвигаются.

Также будут оцениваться безопасность, переносимость и фармакокинетика Гивиностата.

Приблизительно 20 детей должны были быть включены в исследование следующим образом: первые 4 ребенка должны были лечиться низкими дозами гивиностата (25 мг два раза в день [дважды в день] у детей с массой тела от 20 до 49 кг и 37,5 мг два раза в день у детей с массой тела от 20 до 49 кг). дети с массой тела ≥ 50 кг).

Если через 2 недели лечения низкой дозой не соблюдался ни один из критериев прекращения, группа экспертов должна была определить повышенный уровень дозы (т. е. промежуточный уровень дозы), который следует использовать для лечения еще 8 детей, которым предстояло лечение. лечили в средней дозе. 4 детей, ранее получавших лечение низкими дозами, также были переведены на средний уровень доз.

Если ни один из критериев прекращения не был соблюден после 2 недель лечения промежуточной дозой, группа экспертов должна была определить последующий повышенный уровень дозы, который будет использоваться для лечения дополнительных 8 детей, которым предстояло лечение высокой дозой. Все дети, получавшие лечение на уровне средней дозы, должны были быть переведены на уровень высокой дозы.

После того, как все 20 детей, включенных в часть 1 исследования, получали лечение в течение не менее 2 недель, группа экспертов должна была определить рекомендуемую дозу (RD) для использования в части 2 на основе наблюдаемого профиля безопасности и переносимости, а также фармакокинетических данных. (ПК) анализы. Все включенные в исследование дети были переведены на уровень RD (37,5 мг два раза в сутки), который применялся в течение последующих 12 месяцев исследования (часть 2).

В конце Части 2 исследования родителей попросили дать согласие, а пациентов – дать согласие на продолжение своего участия в Расширении для получения исследуемого лечения, по крайней мере, до тех пор, пока не будет проведен окончательный анализ (Часть 3 – Расширения; после 52 месяцев лечения). ). Пациенты получали гивиностат в той же текущей дозе во время последнего визита, запланированного через 12 месяцев, и получали лечение в течение дополнительных 40 месяцев (продление 1, 2 и 3 до 52 месяца).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Messina, Италия, 98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
      • Milano, Италия, 20122
        • IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
      • Roma, Италия, 00168
        • Policlinico Agostino Gemelli
      • Rome, Италия, 00165
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 7 лет до 11 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Дети мужского пола в возрасте от 7 до <11 лет с иммуногистохимическим и молекулярным диагнозом МДД.
  2. Родитель/опекун и ребенок могут выполнять все оценки/процедуры обучения и возвращаться для участия во всех учебных мероприятиях.
  3. Способен выполнить 2 экранирования 6МВТ с минимальным расстоянием не менее 250 м каждый. Кроме того, результаты этих испытаний должны отличаться друг от друга в пределах ±30 м.
  4. На стабильной дозе системных кортикостероидов в течение не менее 6 месяцев.
  5. Данные по 6MWT как минимум за 6 месяцев (это будет «исторический» 6MWT). С момента исторической оценки 6MWT ребенок не должен получать какие-либо соединения, которые потенциально могут повлиять на 6MWT, за исключением лечения стабильными стероидами.
  6. Родитель/опекун подписал форму информированного согласия, и ребенок дал согласие на участие в исследовании (если применимо).

Критерий исключения:

  1. Начало системной терапии кортикостероидами в течение 6 месяцев до начала лечения исследуемым препаратом или изменение системной терапии кортикостероидами (например, начало, изменение типа препарата, изменение дозы, не связанное с изменением массы тела, изменение графика, прерывание, прекращение или повторный прием). инициация) в течение 6 месяцев до начала исследования препарата.
  2. Использование любого фармакологического лечения, кроме кортикостероидов, которое может повлиять на мышечную силу со времени исторического 6MWT и в любом случае в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения (например, гормон роста). Витамин D, кальций и интеграторы будут разрешены.
  3. Операция, которая может повлиять на мышечную силу или функцию в течение 3 месяцев до включения в исследование, или запланированная операция в любое время во время исследования.
  4. Воздействие другого исследуемого препарата с момента исторического 6MWT и в любом случае в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  5. История участия в генной терапии, клеточной терапии или терапии олигонуклеотидами.
  6. Наличие другого клинически значимого заболевания, которое, по мнению исследователя, подвергает ребенка неприемлемому риску неблагоприятного исхода или может повлиять на результаты исследования.
  7. Симптоматическая кардиомиопатия или сердечная недостаточность. Если при скрининге у ребенка фракция выброса левого желудочка <45%, исследователь должен обсудить включение ребенка в исследование с медицинским монитором.
  8. Неадекватная гематологическая функция
  9. Абсолютное количество нейтрофилов: <1,5 x 109/л
  10. Тромбоциты: <100 х 109/л
  11. Заболевание или нарушение функции печени в настоящее время или в анамнезе, включая, помимо прочего, повышенный общий билирубин.
  12. Неадекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 2 раза.
  13. Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В, антитела гепатита С или вирус иммунодефицита человека при скрининге
  14. Исходный QTc> 450 мс (как среднее из 3 последовательных показаний с интервалом 5 минут) или наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
  15. Психическое заболевание/социальные ситуации, из-за которых потенциальный ребенок не может понять и соблюдать протокол исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Гивиностат
Гивиностат будет вводиться в виде 2 пероральных доз в день, пока ребенок находится в сытом состоянии.
Лекарство: Гивиностат
Гивиностат, пероральная суспензия 10 мг/мл или пероральные капсулы 50 мг, вводимые перорально во время еды в дозе 25 мг два раза в день, 37,5 мг два раза в день и 50 мг два раза в день в течение части 1 в течение двух недель, и 25 мг два раза в день и 37,5 мг два раза в день во время части 2 в течение 12 месяцев. Гивиностат, пероральная суспензия 10 мг/мл, вводимый перорально во время приема пищи в дозе 25 мг два раза в день или 37,5 мг два раза в день в течение Расширения 1, с модификацией в зависимости от веса пациента во время Расширения 2 и 3 (до 52 месяцев).
Другие имена:
  • ITF2357

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение значения площади мышечных волокон (MFA) по сравнению с исходным уровнем по сравнению с частью 2 в % при сравнении гистологических биопсий до и после 12 месяцев лечения гивиностатом.
Временное ограничение: Через 12 месяцев лечения

Первичной конечной точкой было изменение гистологии при сравнении биоптатов двуглавой мышцы плеча до и после ≥12 месяцев лечения гивиностатом.

Мышечная биопсия. Первая биопсия двуглавой мышцы плеча (исходный уровень) была проведена до введения первой дозы исследуемого препарата. Вторая биопсия двуглавой мышцы плеча была взята на 10-м визите (12 месяцев) с противоположной руки.

Образцы мышечной биопсии из двуглавой мышцы были собраны путем открытой биопсии. Минимальное количество необходимой мышечной ткани составляло кусок мышцы размером не менее 0,5 × 0,5 × 0,5 см.
Через 12 месяцев лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение площади поперечного сечения (CSA) от исходного уровня до конца исследования
Временное ограничение: В 12 месяцев
Этот гистологический параметр оценивали в биоптатах двуглавой мышцы плеча, взятых до введения первой дозы исследуемого препарата и через 12 месяцев лечения гивиностатом.
В 12 месяцев
Изменение фиброза, некроза, жирового замещения по сравнению с исходным уровнем до конца исследования
Временное ограничение: Через 12 месяцев
Эти гистологические параметры оценивали в биоптатах двуглавой мышцы плеча, взятых до введения первой дозы исследуемого препарата и через 12 месяцев лечения гивиностатом.
Через 12 месяцев
Изменение по сравнению с исходным уровнем до конца исследования количества гиперконтракированных волокон
Временное ограничение: В 12 месяцев
Этот гистологический параметр оценивали в биоптатах двуглавой мышцы плеча, взятых до введения первой дозы исследуемого препарата и через 12 месяцев лечения гивиностатом. Количество волокон рассчитывается на микроскопическое поле (20x).
В 12 месяцев
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основе теста 6-минутной ходьбы
Временное ограничение: В 12 месяцев

Этот тест измеряет расстояние, которое пациент может быстро пройти по плоской твердой поверхности за 6 минут.

Тест 6-минутной ходьбы является полезной мерой функциональной способности, предназначенной для людей с по крайней мере умеренно тяжелыми нарушениями.

Чем больше пройденное расстояние, тем лучше результат.
В 12 месяцев
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основании амбулаторной оценки North Star (NSAA)
Временное ограничение: В 12 месяцев

NSAA, состоящее из 17 пунктов, оценивалось по каждому пункту с использованием стандартной оценочной карты, где каждая оценка оценивалась как 0 — невозможность достижения самостоятельно, 1 — модифицированный метод, но достижение цели независимо от физической помощи со стороны другого или 2 — в норме без явных изменений активности.

Баллы по подшкалам суммируются для расчета общего балла в диапазоне от 0 до 34. Чем выше общий балл, тем лучше результат.

Ниже приводится среднее изменение общего балла NSAA от исходного уровня до EoS.
В 12 месяцев
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основе показателей верхней конечности (PUL)
Временное ограничение: В 12 месяцев

PUL (версия 1.2) использовался для оценки изменения двигательных функций верхней конечности с течением времени у пациентов с мышечной дистрофией Беккера и Дюшенна, начиная с момента, когда они все еще ходят, до полной потери функции руки, когда они не ходят.

Пересмотренная версия PUL включала 22 пункта. К ним относятся один элемент ввода для определения начального функционального уровня и 21 элемент, подразделяемый на:

  • уровень плеч (вопросы от B до E; минимальный балл 0 и максимальный балл 16)
  • уровень локтя (вопросы от F до N; минимум 0 баллов, максимум 34 балла)
  • Измерение дистального уровня (Вопросы от O до V; минимальный балл 0 и максимальный балл 24) Общий балл рассчитывается как сумма всех баллов по трем субшкалам (общий диапазон баллов: 0-74) (баллы из Вопроса А "элемент ввода " не вносил вклада). По всем пунктам чем выше оценка, тем лучше результат.
В 12 месяцев
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем через 24 (продление 1), 36 (продление 2) и 52 месяца (продление 3) лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основе теста 6-минутной ходьбы
Временное ограничение: В 24, 36 и 52 месяца

Этот тест измеряет расстояние, которое пациент может быстро пройти по плоской твердой поверхности за 6 минут.

Тест 6-минутной ходьбы является полезной мерой функциональной способности, предназначенной для людей с по крайней мере умеренно тяжелыми нарушениями.

Чем больше пройденное расстояние, тем лучше результат.
В 24, 36 и 52 месяца
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем через 24 (продление 1), 36 (продление 2) и 52 месяца (продление 3) лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основе амбулаторной оценки North Star (NSAA)
Временное ограничение: В 24, 36 и 52 месяца

NSAA, состоящее из 17 пунктов, оценивалось по каждому пункту с использованием стандартной оценочной карты, где каждая оценка оценивалась как 0 — невозможность достижения самостоятельно, 1 — модифицированный метод, но достижение цели независимо от физической помощи со стороны другого или 2 — в норме без явных изменений активности.

Баллы по подшкалам суммируются для расчета общего балла в диапазоне от 0 до 34. Чем выше общий балл, тем лучше результат.

Ниже приводится среднее изменение общего балла NSAA от исходного уровня до EoS.
В 24, 36 и 52 месяца
Изменение мышечной функции по сравнению с исходным уровнем через 24 (продление 1), 36 (продление 2) и 52 месяца (продление 3) лечения гивиностатом в выбранной суточной дозе на основе показателей верхней конечности (PUL)
Временное ограничение: В 24, 36 и 52 месяца

PUL (версия 1.2) использовался для оценки изменения двигательных функций верхней конечности с течением времени у пациентов с мышечной дистрофией Беккера и Дюшенна, начиная с момента, когда они все еще ходят, до полной потери функции руки, когда они не ходят.

Пересмотренная версия PUL включала в себя 22 пункта приема. К ним относятся один элемент ввода для определения начального функционального уровня и 21 элемент, подразделяемый на:

  • уровень плеч (вопросы от B до E; минимальный балл 0 и максимальный балл 16)
  • уровень локтя (вопросы от F до N; минимум 0 баллов, максимум 34 балла)
  • Измерение дистального уровня (Вопросы от O до V; минимальный балл 0 и максимальный балл 24) Общий балл рассчитывается как сумма всех баллов по трем субшкалам (общий диапазон баллов: 0-74) (баллы из Вопроса А "элемент ввода " не вносил вклада). По всем пунктам чем выше оценка, тем лучше результат.
В 24, 36 и 52 месяца
Количество детей, у которых развились нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (ПНЯ), серьезные нежелательные явления (СНЯ), а также тип и тяжесть НЯЯ
Временное ограничение: Часть 1, Часть 2 и Дополнения 1, 2 и 3
Сводка сообщений о нежелательных явлениях, возникших после лечения (TEAE), от исходного уровня до конца дополнительного периода 3 (месяц 52). В анализ были включены: любое TEAE, любое TEAE, связанное с лечением, любое TEAE легкой, средней или тяжелой степени, любое TEAE, угрожающее жизни или выводящее из строя, любое TEAE, приведшее к смерти, любое серьезное нежелательное явление, и любое TEAE, приведшее к прекращению исследования.
Часть 1, Часть 2 и Дополнения 1, 2 и 3

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Italfarmaco

Следователи

  • Главный следователь: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 декабря 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 ноября 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 декабря 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 января 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

4 января 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 июня 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • DSC/11/2357/43
  • 2012-002566-12 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться