Studie k posouzení bezpečnosti/tolerability, pk, Účinky na histologii, Klinické parametry givinostatu u dětí s DMD
Dvoudílná studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti, farmakokinetiky a účinků na histologii a různé klinické parametry givinostatu u ambulantních dětí s Duchennovou svalovou dystrofií
Primárním cílem částí 1 a 2 studie bylo stanovit histologické účinky givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce.
Sekundární cíle částí 1 a 2 studie byly následující:
- Stanovit účinky givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce na funkční parametry, jako je 6-minutový test chůze (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) a výkonnost horní končetiny (PUL)
- Stanovit bezpečnost a snášenlivost givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce u dětí s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD)
- Prozkoumat účinky givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce na parametry, jako je zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a biomarkery
- Prozkoumat přijatelnost/chutnost perorální suspenze
- Prozkoumat, zda účinky givinostatu na progresi onemocnění mohou souviset s typem mutace DMD.
Primárním cílem Rozšíření studie bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost dlouhodobého podávání givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce u dětí s DMD.
Sekundárními cíli rozšíření byly:
- Stanovit účinky givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce na svalové funkční parametry, jako je 6MWT, NSAA a PUL (rozšíření 1, 2 a 3)
- Prozkoumat účinky givinostatu podávaného chronicky ve zvolené denní dávce na parametry, jako je MRI (rozšíření 1)
- Ke sběru informací týkajících se 2 biomarkerů, latentního proteinu 4 vázajícího transformační růstový faktor β (TGFβ) a genotypu osteopontinu (pouze na začátku rozšíření 2)
- Shromažďovat informace o době strávené na invalidním vozíku a o tom, kolik času děti stráví na invalidním vozíku (Rozšíření 3 – pouze pro děti, které nebyly schopny dokončit 6MWT)
Přehled studie
Detailní popis
Toto je 2dílná studie fáze II, která hodnotí účinky Givinostatu na svalové histologické parametry a klinické parametry u ambulantních dětí s DMD.
Bude také hodnocena bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika givinostatu.
Do studie mělo být zařazeno přibližně 20 dětí takto: první 4 děti měly být léčeny nízkou dávkou givinostatu (25 mg dvakrát denně [BID] u dětí s hmotností 20 kg až 49 kg a 37,5 mg BID v děti s hmotností ≥ 50 kg).
Pokud po 2 týdnech léčby nízkou dávkou nebylo splněno žádné z kritérií pro ukončení, měl hodnotící tým určit úroveň zvýšené dávky (tj. úroveň střední dávky), která se má použít pro léčbu dalších 8 dětí, které měly být léčeni střední dávkou. 4 děti dříve léčené nízkou dávkou byly také převedeny na střední dávku.
Pokud po 2 týdnech léčby střední dávkou nebylo splněno žádné z kritérií pro ukončení, měl hodnotící tým určit následnou úroveň zvýšené dávky, která se použije pro léčbu dalších 8 dětí, které měly být léčeny vysokou dávkou. Všechny děti léčené střední dávkou měly být převedeny na vysokou dávku.
Jakmile bylo všech 20 dětí zařazených do části 1 studie léčeno po dobu alespoň 2 týdnů, měl hodnotící tým určit doporučenou dávku (RD), která má být použita v části 2, na základě pozorovaného profilu bezpečnosti a snášenlivosti a na základě farmakokinetiky (PK) analýzy. Všechny zařazené děti byly převedeny na hladinu RD (37,5 mg BID), která byla podávána po následujících 12 měsíců studie (část 2).
Na konci části 2 studie byli rodiče požádáni, aby souhlasili a pacienti, aby souhlasili s pokračováním v účasti v Rozšíření, aby dostávali studijní léčbu alespoň do provedení konečné analýzy (Část 3 – Rozšíření; po 52 měsících léčby ). Pacienti dostávali givinostat ve stejné průběžné dávce během poslední návštěvy plánované na 12 měsíců a byli léčeni dalších 40 měsíců (Prodloužení 1, 2 a 3 až do měsíce 52).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Messina, Itálie, 98125
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino
-
Milano, Itálie, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
-
Roma, Itálie, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
-
Rome, Itálie, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Děti mužského pohlaví ve věku 7 až <11 let s imunohistochemickou a molekulární diagnózou DMD.
- Rodič/opatrovník a dítě mohou vyhovět všem hodnocením/postupům studie a vrátit se ke všem studijním aktivitám.
- Schopnost dokončit 2 screeningové 6MWT s minimální vzdáleností každého alespoň 250 m. Kromě toho musí být výsledky těchto zkoušek od sebe v rozmezí ±30 m.
- Na stabilní dávce systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 6 měsíců.
- Data o 6MWT za minimálně 6 měsíců (to bude „historický“ 6MWT). Od okamžiku historického hodnocení 6MWT nesmí dítě dostávat žádnou sloučeninu, která by mohla potenciálně ovlivnit 6MWT, s výjimkou stabilní léčby steroidy.
- Rodič/opatrovník podepsal formulář informovaného souhlasu a dítě souhlasilo s účastí ve studii (pokud je to relevantní).
Kritéria vyloučení:
- Zahájení léčby systémovými kortikosteroidy během 6 měsíců před zahájením podávání studovaného léku nebo změna v léčbě systémovými kortikosteroidy (např. zahájení, změna typu léku, úprava dávky nesouvisející se změnou tělesné hmotnosti, úprava schématu, přerušení, vysazení zahájení) během 6 měsíců před zahájením podávání studovaného léku.
- Použití jakékoli farmakologické léčby jiné než kortikosteroidy, která by mohla mít vliv na svalovou sílu od doby historické 6MWT a v každém případě během 3 měsíců před zahájením studijní léčby (např. růstový hormon). Vitamin D, vápník a integrátory budou povoleny.
- Operace, která by mohla mít vliv na svalovou sílu nebo funkci během 3 měsíců před vstupem do studie, nebo plánovaná operace kdykoli během studie.
- Expozice jinému hodnocenému léku od doby historické 6MWT a v každém případě do 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
- Historie účasti v genové terapii, buněčné terapii nebo oligonukleotidové terapii.
- Přítomnost jiného klinicky významného onemocnění, které podle názoru zkoušejícího vystavuje dítě nepřijatelnému riziku nepříznivého výsledku nebo které by mohlo ovlivnit výsledky studie.
- Symptomatická kardiomyopatie nebo srdeční selhání. Pokud má dítě při screeningu ejekční frakci levé komory < 45 %, měl by zkoušející projednat zařazení dítěte do studie s lékařským monitorem.
- Nedostatečná hematologická funkce
- Absolutní počet neutrofilů: <1,5 x 109/l
- Krevní destičky: <100 x 109/l
- Aktuální nebo anamnéza onemocnění nebo poškození jater, včetně, ale bez omezení, zvýšeného celkového bilirubinu.
- Nedostatečná funkce ledvin, jak je definována sérovým kreatininem > 2x horní hranice normy.
- Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátku proti hepatitidě C nebo virus lidské imunodeficience při screeningu
- Výchozí hodnota QTc > 450 ms (jako průměr ze 3 po sobě jdoucích měření s odstupem 5 minut) nebo historie dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
- Psychiatrické onemocnění/sociální situace, kdy potenciální dítě není schopno porozumět protokolu studie a dodržovat jej.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Givinostat
Givinostat bude podáván jako 2 perorální dávky denně, dokud je dítě v nasyceném stavu.
|
Givinostat, perorální suspenze 10 mg/ml nebo perorální tobolky 50 mg, podávané perorálně za sytosti v dávce 25 mg BID, 37,5 mg BID a 50 mg BID během části 1 po dobu dvou týdnů a 25 mg BID a 37,5 mg BID během 2. části po dobu 12 měsíců.
Givinostat, perorální suspenze 10 mg/ml, podávaná perorálně za sytosti v dávce 25 mg BID nebo 37,5 mg BID během prodloužení 1 a upravená podle hmotnosti pacienta během prodloužení 2 a 3 (až 52 měsíců).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna z výchozí hodnoty na část 2 v hodnotě oblasti svalových vláken (MFA) % Srovnání histologických biopsií před a po 12 měsících léčby Givinostatem.
Časové okno: Po 12 měsících léčby
|
Primárním cílovým parametrem byla změna v histologii porovnávající biopsie brachiálního bicepsu před a po ≥12 měsících léčby Givinostatem. Svalové biopsie: První biopsie brachiálního bicepsu (základní hodnota) byla odebrána před první dávkou studovaného léku. Druhá biopsie brachiálního bicepsu byla odebrána při návštěvě 10 (12 měsíců) z opačné paže. Vzorky svalové biopsie z bicepsového svalu byly odebrány otevřenou biopsií. Minimální požadované množství svalové tkáně byl kus svalu o velikosti alespoň 0,5 × 0,5 × 0,5 cm. |
Po 12 měsících léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna ze základního stavu na konec studie v průřezové oblasti (CSA)
Časové okno: Ve 12 měsících
|
Tento histologický parametr byl hodnocen na biopsiích brachiálního bicepsu odebraných před první dávkou studovaného léku a po 12 měsících léčby givinostatem.
|
Ve 12 měsících
|
|
Změna ze základního stavu na konec studie u fibrózy, nekrózy, náhrady tuků
Časové okno: Po 12 měsících
|
Tyto histologické parametry byly hodnoceny na biopsiích brachiálního bicepsu odebraných před první dávkou studovaného léku a po 12 měsících léčby givinostatem.
|
Po 12 měsících
|
|
Změna ze základního stavu na konec studie v počtu hyperkontraktovaných vláken
Časové okno: Ve 12 měsících
|
Tento histologický parametr byl hodnocen na biopsiích brachiálního bicepsu odebraných před první dávkou studovaného léku a po 12 měsících léčby givinostatem.
Počet vláken se vypočítá na mikroskopické pole (20x).
|
Ve 12 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 12 měsících léčby givinostatem ve zvolené denní dávce na základě testu 6minutové chůze
Časové okno: Ve 12 měsících
|
Tento test měří vzdálenost, kterou může pacient rychle ujít po rovném tvrdém povrchu za dobu 6 minut. 6minutový test chůze je užitečným měřítkem funkční kapacity zaměřeným na osoby s alespoň středně těžkým postižením. Čím delší vzdálenost, tím lepší výsledek. |
Ve 12 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 12 měsících léčby givinostatem ve zvolené denní dávce na základě hodnocení North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Časové okno: Ve 12 měsících
|
NSAA, která se skládá ze 17 položek, byla ohodnocena pro každou položku pomocí standardního skóre, přičemž každé hodnocení bylo hodnoceno jako 0 - nelze dosáhnout samostatně, 1 - modifikovaná metoda, ale dosahuje cíle nezávisle na fyzické pomoci od jiného, nebo 2 - normální bez zjevné změny aktivity. Skóre dílčích škál se sečtou, aby se vypočítalo celkové skóre v rozsahu od 0 do 34. Čím vyšší je celkové skóre, tím lepší je výsledek. Průměrná změna od základní hodnoty k EoS v celkovém skóre NSAA je uvedena níže. |
Ve 12 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 12 měsících léčby givinostatem ve zvolené denní dávce na základě výkonnosti horní končetiny (PUL)
Časové okno: Ve 12 měsících
|
PUL (verze 1.2) byl použit k posouzení změny motorické výkonnosti horní končetiny v průběhu času u pacientů s Beckerovou a Duchennovou svalovou dystrofií, od doby, kdy ještě chodí, až po ztrátu všech funkcí paže, když nechodí. Revidovaná verze PUL obsahovala 22 položek. Patří mezi ně jedna položka pro definování počáteční funkční úrovně a 21 položek rozdělených do:
|
Ve 12 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 24 (prodloužení 1), 36 (prodloužení 2) a 52 měsících (prodloužení 3) léčby givinostatem ve zvolené denní dávce na základě 6minutového testu chůze
Časové okno: Ve 24, 36 a 52 měsících
|
Tento test měří vzdálenost, kterou může pacient rychle ujít po rovném tvrdém povrchu za dobu 6 minut. 6minutový test chůze je užitečným měřítkem funkční kapacity zaměřeným na osoby s alespoň středně těžkým postižením. Čím delší vzdálenost, tím lepší výsledek. |
Ve 24, 36 a 52 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 24 (prodloužení 1), 36 (prodloužení 2) a 52 měsících (prodloužení 3) léčby givinostatem ve zvolené denní dávce na základě ambulantního hodnocení North Star (NSAA)
Časové okno: Ve 24, 36 a 52 měsících
|
NSAA, která se skládá ze 17 položek, byla ohodnocena pro každou položku pomocí standardního skóre, přičemž každé hodnocení bylo hodnoceno jako 0 - nelze dosáhnout samostatně, 1 - modifikovaná metoda, ale dosahuje cíle nezávisle na fyzické pomoci od jiného, nebo 2 - normální bez zjevné změny aktivity. Skóre dílčích škál se sečtou, aby se vypočítalo celkové skóre v rozsahu od 0 do 34. Čím vyšší je celkové skóre, tím lepší je výsledek. Průměrná změna od základní hodnoty k EoS v celkovém skóre NSAA je uvedena níže. |
Ve 24, 36 a 52 měsících
|
|
Změna svalové funkce od výchozí hodnoty po 24 (prodloužení 1), 36 (prodloužení 2) a 52 měsících (prodloužení 3) léčby givinostatem ve zvolené denní dávce založené na výkonu horní končetiny (PUL)
Časové okno: Ve 24, 36 a 52 měsících
|
PUL (verze 1.2) byl použit k posouzení změny motorické výkonnosti horní končetiny v průběhu času u pacientů s Beckerovou a Duchennovou svalovou dystrofií, od doby, kdy ještě chodí, až po ztrátu všech funkcí paže, když nechodí. Revidovaná verze PUL zahrnovala odběr 22 položek. Patří mezi ně jedna položka pro definování počáteční funkční úrovně a 21 položek rozdělených do:
|
Ve 24, 36 a 52 měsících
|
|
Počet dětí, u kterých se vyskytly nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE), závažné nežádoucí příhody (SAE) a typ a závažnost TEAE
Časové okno: Část 1, Část 2 a Rozšíření 1, 2 a 3
|
Souhrn hlášení nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE) od výchozího stavu do konce prodloužení 3 (52. měsíc).
Do analýzy byly zahrnuty: jakýkoli TEAE, jakýkoli TEAE související s léčbou, jakýkoli mírný nebo střední nebo závažný TEAE, jakýkoli život ohrožující nebo invalidizující TEAE, jakýkoli TEAE vedoucí k úmrtí, jakýkoli závažný nežádoucí účinek a jakýkoli TEAE vedoucí k přerušení studie.
|
Část 1, Část 2 a Rozšíření 1, 2 a 3
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Enrico Bertini, MD, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci nervového systému
- Genetické choroby, vrozené
- Genetická onemocnění, vázaná na X
- Nemoci pohybového aparátu
- Svalová onemocnění
- Neuromuskulární onemocnění
- Svalové poruchy, atrofické
- Svalové dystrofie
- Svalová dystrofie, Duchenne
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory histonové deacetylázy
- Givinostat hydrochlorid
Další identifikační čísla studie
- DSC/11/2357/43
- 2012-002566-12 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .