재발된 공격성 B 세포 림프종에서 Lenalidomide, MTX, Ara-C 및 Rituximab (LeMLAR)

1단계

연구의 1상 부분의 목표는 28년 동안 주기당 1회 리툭시맙 및 전용량 3주 온/1주 오프 레날리도마이드와 병용할 수 있는 메토트렉세이트 및 시타라빈의 최대 내약 용량을 결정하는 것입니다. -일 치료 주기. 메토트렉세이트와 시타라빈은 주기당 3회, 바람직하게는 1일, 8일 및 15일에 제공됩니다. 단기간 독성으로 인해 주 1회 투여가 불가능한 경우, 치료는 최대 3일 지연될 수 있습니다. 메토트렉세이트와 시타라빈의 두 번째 주사는 11일까지, 세 번째 주사는 21일까지 연기할 수 있습니다. 메토트렉세이트와 시타라빈의 용량은 후속 치료 주기를 7일 이상 연기할 필요 없이 주기당 3회 용량을 투여할 수 있도록 조정됩니다.

용량 제한 독성은 3 + 3 디자인의 순차적인 환자 코호트에서 메토트렉세이트 및 시타라빈의 용량을 증가시켜 결정됩니다. 레날리도마이드 및 세포독성제에 대한 내성은 치료 주기 수가 증가함에 따라 감소할 가능성이 높기 때문에 용량 제한 독성 평가는 처음 두 주기로 제한됩니다. 후속 치료 주기에서 용량 감소에 대한 요구 사항은 용량 제한 독성으로 평가되지 않습니다.

동일한 용량 수준으로 치료받은 3명의 환자에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않으면 다음 3명의 환자는 다음으로 더 높은 용량 수준으로 치료됩니다. 한 명의 환자가 용량 제한 독성을 경험하면 다른 3명의 환자가 동일한 용량 수준으로 치료됩니다. 해당 수준에서 치료받은 6명의 환자에게서 1개 이하의 용량 제한 독성이 관찰된 경우, 다음 3명의 환자는 후속 용량 수준에서 치료받게 됩니다. 동일 수준으로 치료받은 3~6명의 환자 중 2명 이상이 용량 제한 독성을 경험하면 용량 증량을 중단한다. 용량 제한 독성이 관찰된 수준 이하의 용량 수준이 최대 내약 용량을 정의합니다.

용량 제한 독성이 관찰되는 수준 이하의 용량 수준은 메토트렉세이트 및 시타라빈의 최대 허용 용량을 정의합니다. 그러나 25mg의 레날리도마이드 용량에서 메토트렉세이트 및 시타라빈을 첫 번째 용량 수준 이상으로 증량할 수 없는 경우 레날리도마이드 용량을 20mg으로 줄이고 용량 제한 독성을 생성하는 메토트렉세이트/시타라빈 용량 수준을 다음 단계에서 반복합니다. 레날리도마이드 용량 20mg. 20mg의 레날리도마이드 용량에서 메토트렉세이트 및 시타라빈을 첫 번째 용량 수준 이상으로 증량할 수 없는 경우, 레날리도마이드 용량을 15mg으로 줄이고 용량 제한 독성을 생성하는 메토트렉세이트/시타라빈 용량 수준을 레날리도마이드와 함께 반복합니다. 15mg의 용량. 15mg의 레날리도마이드 용량에서 메토트렉세이트 및 시타라빈을 첫 번째 용량 수준 이상으로 증량할 수 없는 경우 용량 제한 독성에 도달하고 최대 허용 용량은 메토트렉세이트 및 시타라빈의 첫 번째 용량 수준과 병용할 수 있는 레날리도마이드의 최고 용량이며 3 + 3 단계 I 디자인의 시타라빈.

메토트렉세이트(점막염, 간독성)와 시타라빈(혈액독성, 간독성)의 독성 프로필은 다릅니다. 각 화합물의 최대 허용 용량을 결정하기 위해 메토트렉세이트/시타라빈 조합의 최대 허용 용량(용량 수준 1 - 5에서 정의됨, 아래 참조)이 결정된 후 하나 또는 다른 약물의 추가 용량 증량이 필요할 수 있습니다. . 용량 제한성 점막염 또는 간독성 없이 용량 제한성 혈액독성이 나타나면 시타라빈 용량을 증량하지 않고 메토트렉세이트 용량을 증량할 수 있습니다. 반대로 중증의 점막염이 수반되는 용량 제한 혈액독성 또는 간독성 없이 발생하는 경우, 수반되는 메토트렉세이트 용량 증가 없이 시타라빈 용량을 증량할 수 있습니다. 메토트렉세이트/시타라빈 조합에 대해 정의된 수준을 사용하여 관찰된 독성에 따라 조정 주임 조사관이 개별 약물의 용량을 수정합니다.

처음 두 치료 주기 동안 관찰된 독성은 발생 후 7일 이내에 임상 시험 기관에 보고됩니다(심각한 부작용의 경우 24시간 이내에). 조정 주임 조사자와 시험 조정자는 아래에 나열된 미리 정의된 기준에 따라 독성이 용량 제한 독성의 요구 사항을 충족하는지 여부를 결정합니다. 동일한 용량 수준에 최대 6명의 환자를 포함시킨 후 조정 주임 조사자와 시험 조정자는 이 프로토콜에 요약된 원칙에 따라 다음 용량 수준으로 이동하는 것이 안전한지 여부를 결정합니다. 독성을 용량 제한으로 평가하는 것이 모호하고/하거나 조정 주임 조사자와 시험 조정자 사이에 합의가 이루어지지 않은 경우, 모든 참여 시험 기관의 주임 조사자가 의사 결정 과정에 포함될 것입니다. 다음 복용량 수준으로 올라가려면 복용량 증가에 반대하는 것보다 찬성하는 데 더 많은 투표가 필요합니다.

용량 제한 독성은 다음과 같습니다.

• 메토트렉세이트/시타라빈 주사 당일(8일 + ≤ 3일 / 1차 또는 2차 치료 주기의 15일 + ≤ 6일; 2차 또는 3차 치료 주기의 1일은 29일 + ≤ 이전 주기의 7일): 호중구 < 500/µl, 혈소판 < 25.000/µl, 크레아티닌 청소율 < 60 ml/min, 빌리루빈 ≥ 3,0 mg/dl, 혈청 AST/GOT 또는 ALT/GPT ≥ 6 x 상한 정상, 점막염 등급 3 또는 4
• 첫 번째 또는 두 번째 치료 주기에서 메토트렉세이트/시타라빈의 용량 감소에 대한 요구 사항
• 첫 번째 또는 두 번째 치료 주기에서 21일 미만의 레날리도마이드
• 두 번째 또는 세 번째 치료 주기의 독성 관련 지연이 7일 이상
• 첫 번째 또는 두 번째 치료 주기에서 프로토콜에 따른 치료의 지속을 방해하는 기타 독성(알레르기 반응 제외)

이전 치료 이력에 따라 환자는 LeMLAR 요법에 대한 내성이 다를 것입니다. 최대 치료 효과를 제공하기 위해 메토트렉세이트 및 시타라빈의 용량은 이전 치료 주기에서 용량 제한 독성이 발생하지 않은 경우 아래에 설명된 대로 주기 2 및 4 후에 개별 환자 내에서 증량됩니다. 개별 환자의 주기 3에서 6까지의 용량 증량은 용량 제한 독성을 결정하는 데 사용되지 않습니다. 이것은 1주기와 2주기에서만 수행됩니다.

환자는 종양 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 치료 불내성이 발생하지 않는 한 6주기의 치료를 받아야 합니다. 치료 불내성에는 프로토콜과 호환되지 않는 방식으로 치료를 중단하거나 변경하려는 의사 또는 환자의 선호도가 포함됩니다. LeMLAR 프로토콜에 따른 치료가 조기에 중단된 경우 프로토콜에 설명된 절차에 따라 그 결과를 문서화해야 합니다.

메토트렉세이트 및 시타라빈의 용량 수준 정의(3~6명의 환자 코호트):

레벨 1

주기 1 - 2: 메토트렉세이트 30mg/m², 시타라빈 75mg/m²; 주기 3 - 4: 주기 1 및 2에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 60 mg/m², 시타라빈 150 mg/m²; 주기 5 - 6: 주기 3 및 4에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 90 mg/m², 시타라빈 225 mg/m²

2 단계

주기 1 - 2: 메토트렉세이트 60 mg/m², 시타라빈 150 mg/m²; 주기 3 - 4: 주기 1 및 2에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 90 mg/m², 시타라빈 225 mg/m²; 주기 5 - 6: 주기 3 및 4에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 120 mg/m², 시타라빈 300 mg/m²

레벨 3

주기 1 - 2: 메토트렉세이트 90mg/m², 시타라빈 225mg/m²; 주기 3 - 4: 주기 1 및 2에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 120 mg/m², 시타라빈 300 mg/m²; 주기 5 - 6: 주기 3 및 4에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 150 mg/m², 시타라빈 375 mg/m²

레벨 4

주기 1 - 2: 메토트렉세이트 120 mg/m², 시타라빈 300 mg/m²; 주기 3 - 6: 주기 1 및 2에서 용량 제한 독성이 발생하지 않는 경우: 메토트렉세이트 150 mg/m², 시타라빈 375 mg/m²

레벨 5

주기 1 - 6: 메토트렉세이트 150mg/m², 시타라빈 375mg/m²

2단계

임상 1상 부분의 결과가 요약되어 Celgene에 중간 보고서로 제출됩니다. 2상을 시작하려면 최대 내약 용량을 정의하는 신뢰할 수 있는 데이터와 1상에서 치료받은 환자 중 적어도 일부에서 임상 활동의 입증이 필요합니다.

총 20명의 평가 가능한 환자가 최대 허용 용량 수준으로 치료될 것입니다. 1상에서 3명의 환자가 최대 내약 용량으로 치료를 받았다면 2상에서 15명이 추가됩니다. 1상에서 6명의 환자가 치료를 받았다면 2상에는 12명이 추가로 포함된다.

2상 환자는 최대 6주기의 치료를 받게 된다. 처음 두 주기에서 용량 제한 독성이 발생하지 않으면 메토트렉세이트와 시타라빈의 용량을 주기 3과 4에서 증량할 수 있고, 주기 3과 4에서 독성이 없는 경우 주기 5와 6에서 다시 증량할 수 있습니다. 치료는 종양 진행, 허용할 수 없는 독성, 불내성 또는 의사 또는 환자 선호의 경우 조기에 중단됩니다.