Lenalidomid, MTX, Ara-C und Rituximab bei rezidivierten aggressiven B-Zell-Lymphomen (LeMLAR)

Phase I

Das Ziel des Phase-I-Teils der Studie ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosen von Methotrexat und Cytarabin, die mit Rituximab einmal pro Zyklus und Lenalidomid in voller Dosis 3 Wochen mit/1 Woche ohne Lenalidomid in 28 kombiniert werden können -tägige Behandlungszyklen. Methotrexat und Cytarabin werden dreimal pro Zyklus verabreicht, vorzugsweise an den Tagen 1, 8 und 15. Wenn die kurzfristige Toxizität eine einmal wöchentliche Gabe ausschließt, kann die Behandlung um maximal 3 Tage verschoben werden, z. die zweite Injektion von Methotrexat und Cytarabin kann bis Tag 11 und die dritte Injektion bis Tag 21 verschoben werden. Die Dosen von Methotrexat und Cytarabin werden angepasst, um die Verabreichung von drei Dosen pro Zyklus zu ermöglichen, ohne dass der nachfolgende Behandlungszyklus um mehr als 7 Tage verschoben werden muss.

Die dosislimitierende Toxizität wird bestimmt, indem die Dosen von Methotrexat und Cytarabin in aufeinanderfolgenden Patientenkohorten in einem 3 + 3-Design erhöht werden. Da die Toleranz gegenüber Lenalidomid und zytotoxischen Wirkstoffen wahrscheinlich mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen abnimmt, wird die Bewertung der dosislimitierenden Toxizität auf die ersten beiden Zyklen beschränkt. Die erforderliche Dosisreduktion in nachfolgenden Behandlungszyklen wird nicht als dosislimitierende Toxizität gewertet.

Wenn bei 3 Patienten, die mit der gleichen Dosisstufe behandelt wurden, keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird, werden die nächsten 3 Patienten mit der nächsthöheren Dosisstufe behandelt. Wenn bei einem einzelnen Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt, werden 3 weitere Patienten mit der gleichen Dosis behandelt. Wenn bei 6 mit dieser Dosis behandelten Patienten nicht mehr als eine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird, werden die nächsten 3 Patienten mit der nächsten Dosisstufe behandelt. Wenn bei zwei oder mehr von 3 – 6 Patienten, die mit der gleichen Dosis behandelt wurden, eine dosislimitierende Toxizität auftritt, wird die Dosissteigerung gestoppt. Das Dosisniveau unterhalb des Niveaus, bei dem eine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet wurde, definiert die maximal tolerierte Dosis.

Das Dosisniveau unterhalb des Niveaus, bei dem eine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet wird, definiert die maximal tolerierten Dosen von Methotrexat und Cytarabin. Wenn jedoch bei einer Lenalidomid-Dosis von 25 mg Methotrexat und Cytarabin nicht über die erste Dosisstufe hinaus gesteigert werden können, wird die Lenalidomid-Dosis auf 20 mg reduziert und die Methotrexat/Cytarabin-Dosisstufe, die eine dosislimitierende Toxizität verursacht, wird wiederholt eine Lenalidomid-Dosis von 20 mg. Wenn Methotrexat und Cytarabin bei einer Lenalidomid-Dosis von 20 mg nicht über die erste Dosisstufe hinaus gesteigert werden können, wird die Lenalidomid-Dosis auf 15 mg reduziert und die Methotrexat/Cytarabin-Dosisstufe, die eine dosislimitierende Toxizität verursacht, wird mit einem Lenalidomid wiederholt Dosis von 15 mg. Wenn Methotrexat und Cytarabin bei einer Lenalidomid-Dosis von 15 mg nicht über die erste Dosisstufe hinaus gesteigert werden können, wird die dosislimitierende Toxizität erreicht und die maximal tolerierte Dosis ist die höchste Dosis von Lenalidomid, die mit der ersten Dosisstufe von Methotrexat kombiniert werden kann Cytarabin in einem 3 + 3-Phase-I-Design.

Die Toxizitätsprofile von Methotrexat (Mukositis, Hepatotoxizität) und Cytarabin (Hämatotoxizität, Hepatotoxizität) unterscheiden sich. Um die maximal tolerierte Dosis jeder Verbindung zu bestimmen, kann eine weitere Dosissteigerung des einen oder anderen Arzneimittels erforderlich sein, nachdem die maximal tolerierte Dosis der Methotrexat/Cytarabin-Kombination (wie in Dosisstufen 1–5 definiert, siehe unten) bestimmt wurde . Wenn eine dosislimitierende Hämatotoxizität ohne gleichzeitige dosislimitierende Mukositis oder Hepatotoxizität auftritt, kann die Dosis von Methotrexat ohne gleichzeitige Erhöhung der Cytarabin-Dosis erhöht werden. Wenn umgekehrt eine schwere Mukositis ohne gleichzeitige dosisbegrenzende Hämatotoxizität oder Hepatotoxizität auftritt, kann die Cytarabin-Dosis ohne gleichzeitige Erhöhung der Methotrexat-Dosis erhöht werden. Dosisanpassungen einzelner Arzneimittel werden vom koordinierenden Hauptprüfarzt gemäß den beobachteten Toxizitäten unter Verwendung der für die Methotrexat/Cytarabin-Kombination definierten Konzentrationen vorgenommen.

Während der ersten beiden Behandlungszyklen beobachtete Toxizitäten werden dem Studienbüro innerhalb von 7 Tagen nach ihrem Auftreten gemeldet (bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen innerhalb von 24 Stunden). Auf der Grundlage der unten aufgeführten vordefinierten Kriterien entscheiden der koordinierende Hauptprüfer und der Studienkoordinator, ob eine Toxizität die Anforderungen einer dosisbegrenzenden Toxizität erfüllt oder nicht. Nach dem Einschluss von bis zu 6 Patienten auf derselben Dosisstufe entscheiden der koordinierende Hauptprüfarzt und der Studienkoordinator gemäß den in diesem Protokoll beschriebenen Grundsätzen, ob es sicher ist, zur nächsten Dosisstufe überzugehen. Wenn die Einstufung einer Toxizität als dosislimitierend nicht eindeutig ist und/oder keine Einigung zwischen dem koordinierenden Hauptprüfarzt und dem Studienkoordinator erzielt wird, werden die Hauptprüfärzte aller teilnehmenden Prüfzentren in den Entscheidungsprozess einbezogen. Die Erhöhung auf die nächste Dosisstufe erfordert mehr Stimmen für als gegen eine Dosiseskalation.

Dosisbegrenzende Toxizitäten sind:

• eines der folgenden am Tag der Methotrexat/Cytarabin-Injektion (Tag 8 + ≤ 3 Tage / Tag 15 + ≤ 6 Tage des ersten oder zweiten Behandlungszyklus; Tag 1 des zweiten oder dritten Zyklus, der Tag 29 + ≤ entspricht 7 Tage des vorherigen Zyklus): Neutrophile < 500/µl, Thrombozyten < 25.000/µl, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, Serum-AST/GOT oder ALT/GPT ≥ 6 x Obergrenze normal, Mukositis Grad 3 oder 4
• Erfordernis einer Dosisreduktion von Methotrexat/Cytarabin im ersten oder zweiten Behandlungszyklus
• weniger als 21 Tage Lenalidomid im ersten oder zweiten Behandlungszyklus
• toxizitätsbedingte Verzögerung des zweiten oder dritten Behandlungszyklus um mehr als 7 Tage
• jede andere Toxizität, die eine protokollgemäße Fortsetzung der Therapie im ersten oder zweiten Behandlungszyklus verhindert (außer allergische Reaktionen)

Abhängig von der Vorgeschichte der Behandlung wird die Toleranz der Patienten gegenüber dem LeMLAR-Schema unterschiedlich sein. Um einen maximalen therapeutischen Nutzen zu erzielen, werden die Methotrexat- und Cytarabin-Dosen bei einzelnen Patienten nach den Zyklen 2 und 4 wie unten beschrieben eskaliert, vorausgesetzt, dass in früheren Behandlungszyklen keine dosislimitierenden Toxizitäten aufgetreten sind. Die Dosissteigerung in den Zyklen 3 bis 6 bei einzelnen Patienten wird nicht zur Bestimmung der dosisbegrenzenden Toxizität verwendet. Dies wird nur in den Zyklen 1 und 2 durchgeführt.

Die Patienten sollten 6 Behandlungszyklen erhalten, es sei denn, es kommt zu einer Tumorprogression, inakzeptabler Toxizität oder Unverträglichkeit der Behandlung. Behandlungsintoleranz umfasst die Präferenz des Arztes oder Patienten, die Behandlung in einer Weise abzubrechen oder zu ändern, die nicht mit dem Protokoll vereinbar ist. Wird die Behandlung nach dem LeMLAR-Protokoll vorzeitig abgebrochen, ist deren Ergebnis nach den im Protokoll beschriebenen Verfahren zu dokumentieren.

Definition der Dosierungen von Methotrexat und Cytarabin (Kohorten von 3 - 6 Patienten):

Level 1

Zyklen 1 - 2: Methotrexat 30 mg/m², Cytarabin 75 mg/m²; Zyklen 3 - 4: wenn in den Zyklen 1 und 2 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 60 mg/m², Cytarabin 150 mg/m²; Zyklen 5 - 6: wenn in den Zyklen 3 und 4 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 90 mg/m², Cytarabin 225 mg/m²

Level 2

Zyklen 1 - 2: Methotrexat 60 mg/m², Cytarabin 150 mg/m²; Zyklen 3 - 4: wenn in den Zyklen 1 und 2 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 90 mg/m², Cytarabin 225 mg/m²; Zyklen 5 - 6: wenn in den Zyklen 3 und 4 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 120 mg/m², Cytarabin 300 mg/m²

Stufe 3

Zyklen 1 - 2: Methotrexat 90 mg/m², Cytarabin 225 mg/m²; Zyklen 3 - 4: wenn in den Zyklen 1 und 2 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 120 mg/m², Cytarabin 300 mg/m²; Zyklen 5 - 6: wenn in den Zyklen 3 und 4 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 150 mg/m², Cytarabin 375 mg/m²

Level 4

Zyklen 1 - 2: Methotrexat 120 mg/m², Cytarabin 300 mg/m²; Zyklen 3 - 6: wenn in den Zyklen 1 und 2 keine dosislimitierende Toxizität auftritt: Methotrexat 150 mg/m², Cytarabin 375 mg/m²

Level 5

Zyklen 1 - 6: Methotrexat 150 mg/m², Cytarabin 375 mg/m²

Phase II

Die Ergebnisse des Phase-I-Teils der Studie werden zusammengefasst und als Zwischenbericht an Celgene übermittelt. Für den Beginn der Phase II sind zuverlässige Daten erforderlich, die die maximal verträgliche Dosis definieren, und der Nachweis der klinischen Aktivität bei mindestens einigen der in Phase I behandelten Patienten.

Insgesamt 20 auswertbare Patienten werden mit der maximal verträglichen Dosis behandelt. Wurden in Phase I drei Patienten mit der maximal verträglichen Dosis behandelt, kommen in Phase II weitere 15 hinzu. Wurden in Phase I sechs Patienten behandelt, werden weitere 12 in Phase II aufgenommen.

Patienten im Phase-II-Teil erhalten maximal 6 Behandlungszyklen. Wenn in den ersten beiden Zyklen keine dosislimitierende Toxizität auftritt, können die Dosen von Methotrexat und Cytarabin in den Zyklen 3 und 4 gesteigert werden, und falls in den Zyklen 3 und 4 keine Toxizität auftritt, erneut in den Zyklen 5 und 6. Die Behandlung wird im Falle einer Tumorprogression, einer inakzeptablen Toxizität, einer Unverträglichkeit oder einer Präferenz des Arztes oder Patienten vorzeitig abgebrochen.