Lenalidomida, MTX, Ara-C e Rituximabe em Linfomas de Células B Agressivos Recidivantes (LeMLAR)

Fase I

O objetivo da fase I do estudo é determinar as doses máximas toleradas de metotrexato e citarabina que podem ser combinadas com rituximabe uma vez por ciclo e lenalidomida em dose completa 3 semanas com/1 semana sem uso em 28 -dia ciclos de tratamento. Metotrexato e citarabina serão administrados três vezes por ciclo, preferencialmente nos dias 1, 8 e 15. Se a toxicidade de curto prazo impedir a administração de uma vez por semana, o tratamento pode ser adiado por no máximo 3 dias, por ex. a segunda injeção de metotrexato e citarabina pode ser adiada até o dia 11 e a terceira injeção até o dia 21. As doses de metotrexato e citarabina serão ajustadas para permitir a administração de três doses por ciclo sem a necessidade de adiar o ciclo de tratamento subsequente por mais de 7 dias.

A toxicidade limitante da dose será determinada aumentando as doses de metotrexato e citarabina em coortes sequenciais de pacientes em um projeto de 3 + 3. Como é provável que a tolerância à lenalidomida e aos agentes citotóxicos diminua com o aumento do número de ciclos de tratamento, a avaliação da toxicidade limitante da dose será limitada aos dois primeiros ciclos. A exigência de reduções de dose em ciclos de tratamento subsequentes não será classificada como toxicidade limitante de dose.

Se nenhuma toxicidade limitante da dose for observada em 3 pacientes tratados com o mesmo nível de dose, os próximos 3 pacientes serão tratados com o próximo nível de dose mais alto. Se um único paciente apresentar toxicidade limitante da dose, outros 3 pacientes serão tratados com o mesmo nível de dose. Se não for observada mais do que uma toxicidade limitante da dose em 6 pacientes tratados nesse nível, os próximos 3 pacientes serão tratados no nível de dose subsequente. Se dois ou mais de 3 a 6 pacientes tratados no mesmo nível apresentarem toxicidade limitante da dose, o escalonamento da dose será interrompido. O nível de dose abaixo do nível em que foi observada toxicidade limitante da dose define a dose máxima tolerada.

O nível de dose abaixo do nível onde a toxicidade limitante da dose é observada define as doses máximas toleradas de metotrexato e citarabina. No entanto, se, em uma dose de lenalidomida de 25 mg, o metotrexato e a citarabina não puderem ser aumentados além do primeiro nível de dose, a dose de lenalidomida será reduzida para 20 mg e o nível de dose de metotrexato/citarabina produzindo toxicidade limitante da dose será repetido em uma dose de lenalidomida de 20 mg. Se, em uma dose de lenalidomida de 20 mg, metotrexato e citarabina não puderem ser escalonados além do primeiro nível de dose, a dose de lenalidomida será reduzida para 15 mg e o nível de dose de metotrexato/citarabina que produz toxicidade limitante da dose será repetido com lenalidomida dose de 15 mg. Se, em uma dose de lenalidomida de 15 mg, metotrexato e citarabina não puderem ser escalonados além do primeiro nível de dose, a toxicidade limitante da dose é atingida e a dose máxima tolerada é a dose mais alta de lenalidomida capaz de ser combinada com o primeiro nível de dose de metotrexato e citarabina em um projeto de fase I 3 + 3.

Os perfis de toxicidade do metotrexato (mucosite, hepatotoxicidade) e citarabina (hematotoxicidade, hepatotoxicidade) diferem. A fim de determinar a dose máxima tolerada de cada composto, pode ser necessário aumentar a dose de um ou outro medicamento após a dose máxima tolerada da combinação de metotrexato/citarabina (conforme definido nos níveis de dose 1 - 5, ver abaixo) ter sido determinada . Se ocorrer hematotoxicidade dose-limitante sem mucosite ou hepatotoxicidade concomitantes, a dose de metotrexato pode ser aumentada sem aumento concomitante da dose de citarabina. Por outro lado, se ocorrer mucosite grave sem hematotoxicidade ou hepatotoxicidade limitantes da dose concomitante, a dose de citarabina pode ser aumentada sem aumento concomitante da dose de metotrexato. As modificações de dose de drogas individuais serão feitas pelo investigador principal coordenador de acordo com as toxicidades observadas usando os níveis definidos para a combinação metotrexato/citarabina.

Toxicidades observadas durante os dois primeiros ciclos de tratamento serão relatadas ao escritório do estudo dentro de 7 dias após sua ocorrência (em caso de eventos adversos graves dentro de 24 horas). Com base nos critérios predefinidos listados abaixo, o investigador principal coordenador e o coordenador do estudo decidirão se uma toxicidade atende ou não aos requisitos de uma toxicidade com limitação de dose. Após a inclusão de até 6 pacientes no mesmo nível de dose, o investigador principal coordenador e o coordenador do estudo decidirão, de acordo com os princípios descritos neste protocolo, se é seguro passar para o próximo nível de dose. Se a classificação de uma toxicidade como limitante de dose for ambígua e/ou nenhum acordo for obtido entre o investigador principal coordenador e o coordenador do estudo, os investigadores principais de todos os locais participantes do estudo serão incluídos no processo de tomada de decisão. O aumento para o próximo nível de dose exigirá mais votos a favor do que contra o escalonamento de dose.

Toxicidades dose-limitantes são:

• qualquer um dos seguintes no dia da injeção de metotrexato/citarabina (dia 8 + ≤ 3 dias / dia 15 + ≤ 6 dias do primeiro ou segundo ciclo de tratamento; dia 1 do segundo ou terceiro ciclo que é equivalente ao dia 29 + ≤ 7 dias do ciclo anterior): neutrófilos < 500/µl, plaquetas < 25.000/µl, depuração de creatinina < 60 ml/min, bilirrubina ≥ 3,0 mg/dl, soro AST/GOT ou ALT/GPT ≥ 6 x limite superior de normal, mucosite grau 3 ou 4
• necessidade de redução da dose de metotrexato/citarabina no primeiro ou segundo ciclo de tratamento
• menos de 21 dias de lenalidomida no primeiro ou segundo ciclo de tratamento
• atraso relacionado à toxicidade do segundo ou terceiro ciclo de tratamento por mais de 7 dias
• qualquer outra toxicidade que impeça a continuação da terapia de acordo com o protocolo no primeiro ou segundo ciclo de tratamento (exceto reações alérgicas)

Dependendo do histórico de tratamento anterior, os pacientes variam em sua tolerância ao regime LeMLAR. Para fornecer benefício terapêutico máximo, as doses de metotrexato e citarabina serão aumentadas em pacientes individuais após os ciclos 2 e 4, conforme detalhado abaixo, desde que não tenham ocorrido toxicidades limitantes da dose em ciclos de tratamento anteriores. O aumento da dose nos ciclos 3 a 6 em pacientes individuais não será usado para determinar a toxicidade limitante da dose. Isso só será feito nos ciclos 1 e 2.

Os pacientes devem receber 6 ciclos de tratamento, a menos que ocorra progressão do tumor, toxicidade inaceitável ou intolerância ao tratamento. A intolerância ao tratamento inclui a preferência do médico ou do paciente em interromper ou alterar o tratamento de maneira não compatível com o protocolo. Se o tratamento de acordo com o protocolo LeMLAR for interrompido prematuramente, seu resultado deve ser documentado pelos procedimentos descritos no protocolo.

Definição dos níveis de dosagem de metotrexato e citarabina (coortes de 3 a 6 pacientes):

Nível 1

Ciclos 1 - 2: metotrexato 30 mg/m², citarabina 75 mg/m²; ciclos 3 - 4: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 1 e 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; ciclos 5 - 6: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 3 e 4: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²

Nível 2

Ciclos 1 - 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; ciclos 3 - 4: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 1 e 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; ciclos 5 - 6: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 3 e 4: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²

Nível 3

Ciclos 1 - 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; ciclos 3 - 4: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 1 e 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; ciclos 5 - 6: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 3 e 4: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Nível 4

Ciclos 1 - 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; ciclos 3 - 6: se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos ciclos 1 e 2: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Nível 5

Ciclos 1 - 6: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Fase II

Os resultados da parte da fase I do estudo serão resumidos e enviados como um relatório provisório à Celgene. O início da fase II exigirá dados confiáveis ​​definindo a dose máxima tolerada e demonstração de atividade clínica em pelo menos alguns dos pacientes tratados na fase I.

Um total de 20 pacientes avaliáveis ​​serão tratados no nível de dose máxima tolerada. Se na fase I três pacientes foram tratados na dose máxima tolerada, outros 15 serão adicionados na fase II. Se seis pacientes foram tratados na fase I, outros 12 serão incluídos na fase II.

Os pacientes na parte da fase II receberão no máximo 6 ciclos de tratamento. Se não ocorrer toxicidade limitante da dose nos primeiros dois ciclos, as doses de metotrexato e citarabina podem ser aumentadas nos ciclos 3 e 4 e, em caso de ausência de toxicidade nos ciclos 3 e 4, novamente nos ciclos 5 e 6. O tratamento será interrompido prematuramente em caso de progressão do tumor, toxicidade inaceitável, intolerância ou preferência do médico ou do paciente.