Lenalidomide, MTX, Ara-C en Rituximab bij recidiverende agressieve B-cellymfomen (LeMLAR)

Fase l

Het doel van het fase I-deel van het onderzoek is het bepalen van de maximaal getolereerde doses methotrexaat en cytarabine die kunnen worden gecombineerd met eenmaal per cyclus rituximab en volledige dosis 3 weken met/1 week zonder lenalidomide in 28 -daagse behandelingscycli. Methotrexaat en cytarabine worden driemaal per cyclus gegeven, bij voorkeur op dag 1, 8 en 15. Als toxiciteit op korte termijn een eenmaal per week dosering uitsluit, kan de behandeling met maximaal 3 dagen worden uitgesteld, b.v. de tweede injectie met methotrexaat en cytarabine kan worden uitgesteld tot dag 11 en de derde injectie tot dag 21. De doses methotrexaat en cytarabine zullen worden aangepast om toediening van drie doses per cyclus mogelijk te maken zonder dat de daaropvolgende behandelingscyclus met meer dan 7 dagen hoeft te worden uitgesteld.

Dosisbeperkende toxiciteit zal worden bepaald door de doses methotrexaat en cytarabine te verhogen in sequentiële patiëntencohorten in een 3 + 3 opzet. Omdat de tolerantie voor lenalidomide en cytotoxische stoffen waarschijnlijk afneemt naarmate het aantal behandelingscycli toeneemt, zal de beoordeling van de dosisbeperkende toxiciteit beperkt blijven tot de eerste twee cycli. De vereiste voor dosisverlagingen in volgende behandelingscycli zal niet worden beoordeeld als dosisbeperkende toxiciteit.

Als er geen dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen bij 3 patiënten die met hetzelfde dosisniveau worden behandeld, zullen de volgende 3 patiënten met het eerstvolgende hogere dosisniveau worden behandeld. Als een enkele patiënt dosisbeperkende toxiciteit ervaart, zullen nog eens 3 patiënten op hetzelfde dosisniveau worden behandeld. Als niet meer dan één dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen bij 6 patiënten die op dat niveau worden behandeld, zullen de volgende 3 patiënten op het volgende dosisniveau worden behandeld. Als twee of meer van de 3-6 patiënten die op hetzelfde niveau worden behandeld, dosisbeperkende toxiciteit ervaren, wordt de dosisescalatie stopgezet. Het dosisniveau onder het niveau waarbij dosisbeperkende toxiciteit werd waargenomen, bepaalt de maximaal getolereerde dosis.

Het dosisniveau onder het niveau waarbij dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen, bepaalt de maximaal getolereerde doses van methotrexaat en cytarabine. Als methotrexaat en cytarabine bij een lenalidomidedosis van 25 mg echter niet kunnen worden verhoogd tot boven het eerste dosisniveau, wordt de lenalidomidedosis verlaagd tot 20 mg en wordt het methotrexaat/cytarabinedosisniveau dat dosisbeperkende toxiciteit veroorzaakt, herhaald op een dosis lenalidomide van 20 mg. Als methotrexaat en cytarabine bij een lenalidomidedosis van 20 mg niet kunnen worden verhoogd tot voorbij het eerste dosisniveau, wordt de lenalidomidedosis verlaagd tot 15 mg en wordt het methotrexaat/cytarabinedosisniveau dat dosisbeperkende toxiciteit veroorzaakt, herhaald met een lenalidomide dosis van 15 mg. Als bij een lenalidomidedosis van 15 mg methotrexaat en cytarabine niet kunnen worden verhoogd tot voorbij het eerste dosisniveau, wordt dosisbeperkende toxiciteit bereikt en is de maximaal getolereerde dosis de hoogste dosis lenalidomide die kan worden gecombineerd met het eerste dosisniveau van methotrexaat en cytarabine in een 3 + 3 fase I ontwerp.

De toxiciteitsprofielen van methotrexaat (mucositis, hepatotoxiciteit) en cytarabine (hematotoxiciteit, hepatotoxiciteit) verschillen. Om de maximaal getolereerde dosis van elke verbinding te bepalen, kan verdere dosisverhoging van het ene of het andere geneesmiddel nodig zijn nadat de maximaal getolereerde dosis van de combinatie methotrexaat/cytarabine (zoals gedefinieerd in dosisniveaus 1 - 5, zie hieronder) is bepaald. . Als dosisbeperkende hematotoxiciteit optreedt zonder gelijktijdige dosisbeperkende mucositis of hepatotoxiciteit, kan de dosis methotrexaat worden verhoogd zonder gelijktijdige verhoging van de dosis cytarabine. Omgekeerd, als ernstige mucositis optreedt zonder gelijktijdige dosisbeperkende hematotoxiciteit of hepatotoxiciteit, kan de dosis cytarabine worden verhoogd zonder gelijktijdige verhoging van de dosis methotrexaat. Dosisaanpassingen van individuele geneesmiddelen zullen worden gemaakt door de coördinerende hoofdonderzoeker op basis van de waargenomen toxiciteiten met behulp van de niveaus die zijn gedefinieerd voor de methotrexaat/cytarabine-combinatie.

Toxiciteiten die tijdens de eerste twee behandelingscycli worden waargenomen, worden binnen 7 dagen na het optreden ervan aan het onderzoeksbureau gemeld (in geval van ernstige bijwerkingen binnen 24 uur). Op basis van de hieronder vermelde vooraf gedefinieerde criteria zullen de coördinerend hoofdonderzoeker en de proefcoördinator beslissen of een toxiciteit al dan niet voldoet aan de eisen van een dosisbeperkende toxiciteit. Na inclusie van maximaal 6 patiënten op hetzelfde dosisniveau zullen de coördinerende hoofdonderzoeker en de onderzoekscoördinator beslissen volgens de principes die in dit protocol worden beschreven of het veilig is om door te gaan naar het volgende dosisniveau. Als de beoordeling van een toxiciteit als dosisbeperkend twijfelachtig is en/of er geen overeenstemming wordt bereikt tussen de coördinerende hoofdonderzoeker en de proefcoördinator, zullen de hoofdonderzoekers van alle deelnemende onderzoekslocaties worden betrokken bij het besluitvormingsproces. Om naar het volgende dosisniveau te gaan, zijn er meer stemmen nodig om voor dan tegen dosisescalatie te zijn.

Dosisbeperkende toxiciteiten zijn:

• een van de volgende zaken op de dag van de methotrexaat/cytarabine-injectie (dag 8 + ≤ 3 dagen / dag 15 + ≤ 6 dagen van de eerste of tweede behandelingscyclus; dag 1 van de tweede of derde cyclus die overeenkomt met dag 29 + ≤ 7 dagen van de vorige cyclus): neutrofielen < 500/µl, bloedplaatjes < 25.000/µl, creatinineklaring < 60 ml/min, bilirubine ≥ 3,0 mg/dl, serum AST/GOT of ALT/GPT ≥ 6 x bovengrens van normaal, mucositis graad 3 of 4
• noodzaak voor dosisverlaging van methotrexaat/cytarabine in de eerste of tweede behandelingscyclus
• minder dan 21 dagen lenalidomide in de eerste of tweede behandelingscyclus
• toxiciteitsgerelateerde vertraging van de tweede of derde behandelingscyclus met meer dan 7 dagen
• elke andere toxiciteit die voortzetting van de behandeling volgens het protocol in de eerste of tweede behandelingscyclus verhindert (behalve allergische reacties)

Afhankelijk van de eerdere behandelingsgeschiedenis zullen patiënten variëren in hun tolerantie voor het LeMLAR-regime. Om maximaal therapeutisch voordeel te bieden, zullen de doses methotrexaat en cytarabine bij individuele patiënten worden verhoogd na cyclus 2 en 4, zoals hieronder beschreven, op voorwaarde dat er geen dosisbeperkende toxiciteit is opgetreden in eerdere behandelingscycli. Dosisescalatie in cycli 3 tot 6 bij individuele patiënten zal niet worden gebruikt om dosisbeperkende toxiciteit te bepalen. Dit gebeurt alleen in cyclus 1 en 2.

Patiënten dienen 6 behandelingscycli te krijgen, tenzij tumorprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of behandelingsintolerantie optreedt. Behandelingsintolerantie omvat de voorkeur van de arts of patiënt om de behandeling te staken of te wijzigen op een manier die niet verenigbaar is met het protocol. Als de behandeling volgens het LeMLAR-protocol voortijdig wordt gestopt, moet het resultaat worden gedocumenteerd volgens de procedures die in het protocol zijn beschreven.

Definitie van dosisniveaus van methotrexaat en cytarabine (cohorten van 3 - 6 patiënten):

Niveau 1

Cyclus 1 - 2: methotrexaat 30 mg/m², cytarabine 75 mg/m²; cycli 3 - 4: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 1 en 2: methotrexaat 60 mg/m², cytarabine 150 mg/m²; cycli 5 - 6: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 3 en 4: methotrexaat 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m²

Level 2

Cyclus 1 - 2: methotrexaat 60 mg/m², cytarabine 150 mg/m²; cycli 3 - 4: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 1 en 2: methotrexaat 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m²; cycli 5 - 6: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 3 en 4: methotrexaat 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m²

Niveau 3

Cyclus 1 - 2: methotrexaat 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m²; cycli 3 - 4: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 1 en 2: methotrexaat 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m²; cycli 5 - 6: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 3 en 4: methotrexaat 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Niveau 4

Cyclus 1 - 2: methotrexaat 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m²; cycli 3 - 6: als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in cycli 1 en 2: methotrexaat 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Niveau 5

Cyclus 1 - 6: methotrexaat 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Fase II

De resultaten van het fase I-deel van het onderzoek zullen worden samengevat en als tussentijds rapport aan Celgene worden voorgelegd. Voor de start van fase II zijn betrouwbare gegevens nodig die de maximaal getolereerde dosis definiëren en klinische activiteit aantonen bij ten minste enkele van de patiënten die in fase I zijn behandeld.

In totaal zullen 20 evalueerbare patiënten worden behandeld met de maximaal getolereerde dosis. Als in fase I drie patiënten werden behandeld met de maximaal getolereerde dosis, komen er in fase II nog eens 15 bij. Als zes patiënten in fase I zijn behandeld, komen er nog eens 12 in fase II.

Patiënten in het fase II-deel krijgen maximaal 6 behandelcycli. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt in de eerste twee cycli, kunnen de doses methotrexaat en cytarabine worden verhoogd in cycli 3 en 4, en, als er geen toxiciteit optreedt in cycli 3 en 4, opnieuw in cycli 5 en 6. De behandeling wordt voortijdig stopgezet in geval van tumorprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intolerantie of voorkeur van arts of patiënt.