Lenalidomid, MTX, Ara-C a Rituximab u recidivujících agresivních B-buněčných lymfomů (LeMLAR)

Fáze I

Cílem části I. fáze studie je stanovit maximální tolerované dávky methotrexátu a cytarabinu, které lze kombinovat s rituximabem jednou za cyklus a plnou dávkou lenalidomidu 3 týdny s léčbou/1 týden bez léčby v 28. -denní léčebné cykly. Methotrexát a cytarabin budou podávány třikrát za cyklus, nejlépe 1., 8. a 15. den. Pokud krátkodobá toxicita vylučuje dávkování jednou týdně, lze léčbu odložit maximálně o 3 dny, např. druhá injekce methotrexátu a cytarabinu může být odložena do 11. dne a třetí injekce do 21. dne. Dávky methotrexátu a cytarabinu budou upraveny tak, aby umožnily podání tří dávek na cyklus, aniž by bylo nutné odložit následující léčebný cyklus o více než 7 dní.

Toxicita limitující dávku bude stanovena zvýšením dávek methotrexátu a cytarabinu v sekvenčních kohortách pacientů v uspořádání 3 + 3. Vzhledem k tomu, že tolerance k lenalidomidu a cytotoxickým látkám bude pravděpodobně klesat se zvyšujícím se počtem léčebných cyklů, hodnocení toxicity omezující dávku bude omezeno na první dva cykly. Požadavek na snížení dávky v následných léčebných cyklech nebude hodnocen jako toxicita omezující dávku.

Pokud není pozorována žádná toxicita omezující dávku u 3 pacientů léčených stejnou hladinou dávky, budou další 3 pacienti léčeni další vyšší hladinou dávky. Pokud u jednoho pacienta dojde k toxicitě omezující dávku, další 3 pacienti budou léčeni stejnou hladinou dávky. Pokud není pozorována více než jedna toxicita omezující dávku u 6 pacientů léčených na této úrovni, další 3 pacienti budou léčeni následující úrovní dávky. Pokud se u dvou nebo více ze 3 - 6 pacientů léčených na stejné úrovni objeví toxicita omezující dávku, bude zvyšování dávky zastaveno. Úroveň dávky pod úrovní, kde byla pozorována toxicita omezující dávku, definuje maximální tolerovanou dávku.

Úroveň dávky pod úrovní, kdy je pozorována toxicita omezující dávku, definuje maximální tolerované dávky methotrexátu a cytarabinu. Pokud však při dávce lenalidomidu 25 mg nelze methotrexát a cytarabin zvýšit nad první dávku, bude dávka lenalidomidu snížena na 20 mg a dávka methotrexátu/cytarabinu způsobující toxicitu limitující dávku se bude opakovat při dávka lenalidomidu 20 mg. Pokud při dávce lenalidomidu 20 mg nelze methotrexát a cytarabin zvýšit nad první dávku, bude dávka lenalidomidu snížena na 15 mg a dávka methotrexátu/cytarabinu způsobující toxicitu limitující dávku bude opakována s lenalidomidem dávka 15 mg. Pokud při dávce lenalidomidu 15 mg nelze methotrexát a cytarabin zvýšit nad první úroveň dávky, je dosaženo toxicity limitující dávku a maximální tolerovaná dávka je nejvyšší dávka lenalidomidu, kterou lze kombinovat s první úrovní dávky methotrexátu a cytarabin v provedení 3 + 3 fáze I.

Profily toxicity metotrexátu (mukozitida, hepatotoxicita) a cytarabinu (hematotoxicita, hepatotoxicita) se liší. Aby bylo možné určit maximální tolerovanou dávku každé sloučeniny, může být nutné další zvyšování dávky jednoho nebo jiného léku poté, co byla stanovena maximální tolerovaná dávka kombinace methotrexát/cytarabin (jak je definováno v úrovních dávek 1-5, viz níže). . Pokud se hematotoxicita omezující dávku objeví bez současné mukositidy nebo hepatotoxicity omezující dávku, může být dávka methotrexátu eskalována bez současného zvýšení dávky cytarabinu. Naopak, pokud se objeví těžká mukositida bez současné hematotoxicity nebo hepatotoxicity omezující dávku, může být dávka cytarabinu eskalována bez současného zvýšení dávky methotrexátu. Úpravy dávek jednotlivých léků provede koordinující hlavní řešitel podle pozorovaných toxicit s použitím hladin definovaných pro kombinaci methotrexát/cytarabin.

Toxicita pozorovaná během prvních dvou léčebných cyklů bude nahlášena zkušební kanceláři do 7 dnů po jejich výskytu (v případě závažných nežádoucích účinků do 24 hodin). Na základě předem definovaných kritérií uvedených níže koordinující hlavní zkoušející a koordinátor hodnocení rozhodnou, zda toxicita splňuje požadavky toxicity omezující dávku, či nikoli. Po zařazení až 6 pacientů na stejné úrovni dávky koordinující hlavní zkoušející a koordinátor studie rozhodnou podle zásad uvedených v tomto protokolu, zda je bezpečné přejít na další úroveň dávky. Pokud je hodnocení toxicity jako omezující dávku nejednoznačné a/nebo není dosaženo dohody mezi koordinujícím hlavním zkoušejícím a koordinátorem hodnocení, hlavní zkoušející ze všech zúčastněných míst hodnocení budou zahrnuti do procesu rozhodování. Zvýšení na další úroveň dávek bude vyžadovat více hlasů pro než proti eskalaci dávky.

Toxicita omezující dávku jsou:

• kterýkoli z následujících v den injekce methotrexátu/cytarabinu (den 8 + ≤ 3 dny / den 15 + ≤ 6 dnů prvního nebo druhého léčebného cyklu; 1. den druhého nebo třetího cyklu, což je ekvivalentní 29. den + ≤ 7 dní předchozího cyklu): neutrofily < 500/µl, krevní destičky < 25 000/µl, clearance kreatininu < 60 ml/min, bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, AST/GOT nebo ALT/GPT v séru ≥ 6 x horní limit normální, mukositida 3. nebo 4. stupně
• požadavek na snížení dávky methotrexátu/cytarabinu v prvním nebo druhém léčebném cyklu
• méně než 21 dnů lenalidomidu v prvním nebo druhém léčebném cyklu
• zpoždění druhého nebo třetího léčebného cyklu související s toxicitou o více než 7 dní
• jakákoli jiná toxicita bránící pokračování léčby podle protokolu v prvním nebo druhém léčebném cyklu (kromě alergických reakcí)

V závislosti na předchozí léčebné anamnéze se budou pacienti lišit v toleranci k režimu LeMLAR. Pro zajištění maximálního terapeutického přínosu budou dávky methotrexátu a cytarabinu eskalovány u jednotlivých pacientů po cyklech 2 a 4, jak je podrobně uvedeno níže, za předpokladu, že v předchozích léčebných cyklech nedošlo k žádným toxicitám omezujícím dávku. Eskalace dávky v cyklech 3 až 6 u jednotlivých pacientů nebude použita ke stanovení toxicity limitující dávku. To bude provedeno pouze v cyklech 1 a 2.

Pacienti by měli dostat 6 léčebných cyklů, pokud nedojde k progresi nádoru, nepřijatelné toxicitě nebo intoleranci léčby. Nesnášenlivost léčby zahrnuje, že lékař nebo pacient preferují přerušit nebo změnit léčbu způsobem, který není kompatibilní s protokolem. Pokud je léčba podle protokolu LeMLAR předčasně ukončena, musí být její výsledek zdokumentován postupy uvedenými v protokolu.

Definice úrovní dávek methotrexátu a cytarabinu (skupiny 3 - 6 pacientů):

Úroveň 1

Cykly 1 - 2: methotrexát 30 mg/m², cytarabin 75 mg/m²; cykly 3 - 4: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 1 a 2: methotrexát 60 mg/m2, cytarabin 150 mg/m2; cykly 5 - 6: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 3 a 4: methotrexát 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²

Úroveň 2

Cykly 1 - 2: methotrexát 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; cykly 3 - 4: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 1 a 2: methotrexát 90 mg/m2, cytarabin 225 mg/m2; cykly 5 - 6: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 3 a 4: methotrexát 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²

Úroveň 3

Cykly 1 - 2: methotrexát 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; cykly 3 - 4: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 1 a 2: methotrexát 120 mg/m2, cytarabin 300 mg/m2; cykly 5 - 6: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 3 a 4: methotrexát 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Úroveň 4

Cykly 1 - 2: methotrexát 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; cykly 3 - 6: pokud se neobjeví toxicita omezující dávku v cyklech 1 a 2: methotrexát 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Úroveň 5

Cykly 1 - 6: methotrexát 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Fáze II

Výsledky fáze I části studie budou shrnuty a předloženy jako průběžná zpráva společnosti Celgene. Zahájení fáze II bude vyžadovat spolehlivá data definující maximální tolerovanou dávku a prokázání klinické aktivity alespoň u některých pacientů léčených ve fázi I.

Celkem 20 hodnotitelných pacientů bude léčeno maximální tolerovanou dávkou. Pokud byli ve fázi I tři pacienti léčeni maximální tolerovanou dávkou, dalších 15 bude přidáno ve fázi II. Pokud bylo ve fázi I léčeno šest pacientů, dalších 12 bude zařazeno do fáze II.

Pacienti v části fáze II dostanou maximálně 6 léčebných cyklů. Pokud se v prvních dvou cyklech neobjeví žádná toxicita omezující dávku, mohou být dávky methotrexátu a cytarabinu zvyšovány v cyklech 3 a 4 a v případě, že v cyklech 3 a 4 nejsou žádné toxicity, znovu v cyklech 5 a 6. Léčba bude předčasně ukončena v případě progrese nádoru, nepřijatelné toxicity, intolerance nebo preference lékaře či pacienta.