Lenalidomidi, MTX, Ara-C ja rituksimabi uusiutuneissa aggressiivisissa B-solulymfoomissa (LeMLAR)

Vaihe I

Tutkimuksen vaiheen I osan tavoitteena on määrittää metotreksaatin ja sytarabiinin suurimmat siedetyt annokset, jotka voidaan yhdistää kerran syklissä annettavan rituksimabin ja täyden annoksen lenalidomidin kanssa 3 viikkoa päälle/1 viikko pois päältä 28 -päivähoitojaksot. Metotreksaattia ja sytarabiinia annetaan kolme kertaa sykliä kohden, mieluiten päivinä 1, 8 ja 15. Jos lyhytaikainen myrkyllisyys estää annostelun kerran viikossa, hoitoa voidaan viivyttää enintään 3 vuorokautta, esim. toista metotreksaatin ja sytarabiinin injektiota voidaan lykätä päivään 11 ​​ja kolmatta injektiota päivään 21. Metotreksaatin ja sytarabiinin annokset muutetaan siten, että sykliä kohden voidaan antaa kolme annosta ilman, että seuraavaa hoitosykliä tarvitsee lykätä yli 7 päivällä.

Annosta rajoittava toksisuus määritetään nostamalla metotreksaatin ja sytarabiinin annoksia peräkkäisissä potilasryhmissä 3 + 3 -mallissa. Koska toleranssi lenalidomidille ja sytotoksisille aineille todennäköisesti heikkenee hoitojaksojen lisääntyessä, annosta rajoittavan toksisuuden arviointi rajoittuu kahteen ensimmäiseen sykliin. Annoksen pienentämistä seuraavien hoitojaksojen aikana ei katsota annosta rajoittavaksi toksisuudeksi.

Jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaita kolmella samalla annostasolla hoidetulla potilaalla, seuraavat 3 potilasta hoidetaan seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos yksi potilas kokee annosta rajoittavaa toksisuutta, 3 muuta potilasta hoidetaan samalla annostasolla. Jos korkeintaan yksi annosta rajoittava toksisuus havaitaan kuudessa tällä tasolla hoidetulla potilaalla, seuraavat 3 potilasta hoidetaan seuraavalla annostasolla. Jos kahdella tai useammalla 3–6 samalla tasolla hoidetusta potilaasta ilmenee annosta rajoittavaa toksisuutta, annoksen nostaminen lopetetaan. Annostaso, joka on alle tason, jolla annosta rajoittavaa toksisuutta havaittiin, määrittää suurimman siedetyn annoksen.

Annostaso, joka on alle tason, jolla havaitaan annosta rajoittavaa toksisuutta, määrittää metotreksaatin ja sytarabiinin suurimmat siedetyt annokset. Jos lenalidomidiannoksella 25 mg ei kuitenkaan voida nostaa metotreksaattia ja sytarabiinia yli ensimmäisen annostason, lenalidomidiannos pienennetään 20 mg:aan ja annosta rajoittavaa toksisuutta aiheuttava metotreksaatti/sytarabiiniannos toistetaan lenalidomidiannos 20 mg. Jos 20 mg lenalidomidiannoksella metotreksaattia ja sytarabiinia ei voida nostaa yli ensimmäisen annostason, lenalidomidiannos pienennetään 15 mg:aan ja annosta rajoittavaa toksisuutta aiheuttava metotreksaatti/sytarabiinin annostaso toistetaan lenalidomidilla. annos 15 mg. Jos 15 mg lenalidomidiannoksella metotreksaattia ja sytarabiinia ei voida nostaa yli ensimmäisen annostason, annosta rajoittava toksisuus saavutetaan ja suurin siedetty annos on suurin lenalidomidiannos, joka voidaan yhdistää metotreksaatin ja metotreksaatin ensimmäisen annostason kanssa. sytarabiini 3 + 3 vaiheen I mallissa.

Metotreksaatin (mukosiitti, maksatoksisuus) ja sytarabiinin (hematotoksisuus, hepatotoksisuus) toksisuusprofiilit vaihtelevat. Kunkin yhdisteen suurimman siedetyn annoksen määrittämiseksi yhden tai toisen lääkkeen annoksen lisääminen voi olla tarpeen sen jälkeen, kun metotreksaatti/sytarabiini-yhdistelmän suurin siedetty annos (määritelty annostasoissa 1–5, katso alla) on määritetty. . Jos annosta rajoittavaa hematotoksisuutta ilmenee ilman samanaikaista annosta rajoittavaa mukosiittia tai maksatoksisuutta, metotreksaatin annosta voidaan suurentaa ilman samanaikaista sytarabiiniannosta suurentamatta. Sitä vastoin, jos vakava mukosiitti ilmaantuu ilman samanaikaista annosta rajoittavaa hematotoksisuutta tai maksatoksisuutta, sytarabiiniannosta voidaan suurentaa ilman samanaikaista metotreksaattiannosta suurentamatta. Koordinoiva päätutkija tekee yksittäisten lääkkeiden annokset havaittujen toksisuuksien mukaan käyttämällä metotreksaatti/sytarabiini-yhdistelmälle määritettyjä tasoja.

Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana havaitut toksisuudet ilmoitetaan tutkimustoimistolle 7 päivän kuluessa niiden esiintymisestä (vakavien haittatapahtumien tapauksessa 24 tunnin kuluessa). Koordinoiva päätutkija ja kokeen koordinaattori päättävät alla lueteltujen ennalta määritettyjen kriteerien perusteella, täyttääkö myrkyllisyys annosta rajoittavan toksisuuden vaatimukset. Kun enintään 6 potilasta on otettu mukaan samalla annostasolla, koordinoiva päätutkija ja tutkimuskoordinaattori päättävät tässä protokollassa esitettyjen periaatteiden mukaisesti, onko turvallista siirtyä seuraavalle annostasolle. Jos toksisuuden luokittelu annosta rajoittavaksi on epäselvä ja/tai koordinoivan päätutkijan ja tutkimuskoordinaattorin välillä ei päästä sopimukseen, kaikkien osallistuvien tutkimuspaikkojen päätutkijat otetaan mukaan päätöksentekoprosessiin. Nouseminen seuraavalle annostasolle vaatii enemmän ääniä annoksen korotuksen puolesta kuin sitä vastaan.

Annosta rajoittavia toksisuuksia ovat:

• jokin seuraavista metotreksaatti/sytarabiini-injektiopäivänä (päivä 8 + ≤ 3 päivää / päivä 15 + ≤ 6 päivää ensimmäisestä tai toisesta hoitosyklistä; päivä 1 toisessa tai kolmannessa syklissä, joka vastaa päivää 29 + ≤ 7 päivää edellisestä syklistä): neutrofiilit < 500/µl, verihiutaleet < 25 000/µl, kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min, bilirubiini ≥ 3,0 mg/dl, seerumin AST/GOT tai ALT/GPT ≥ 6 x yläraja normaali, mukosiitti asteen 3 tai 4
• tarve pienentää metotreksaatti/sytarabiinin annosta ensimmäisessä tai toisessa hoitojaksossa
• alle 21 päivää lenalidomidia ensimmäisessä tai toisessa hoitojaksossa
• myrkyllisyyteen liittyvä toisen tai kolmannen hoitosyklin viivästyminen yli 7 päivää
• mikä tahansa muu toksisuus, joka estää hoidon jatkamisen protokollan mukaisesti ensimmäisessä tai toisessa hoitojaksossa (paitsi allergiset reaktiot)

Aiemmasta hoitohistoriasta riippuen potilaiden sietokyky LeMLAR-hoitoa kohtaan vaihtelee. Maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saavuttamiseksi metotreksaatin ja sytarabiinin annoksia nostetaan yksittäisillä potilailla jaksojen 2 ja 4 jälkeen alla kuvatulla tavalla edellyttäen, ettei aiempien hoitojaksojen aikana ole esiintynyt annosta rajoittavaa toksisuutta. Annoksen nostamista sykleissä 3–6 yksittäisillä potilailla ei käytetä annosta rajoittavan toksisuuden määrittämiseen. Tämä tehdään vain jaksoissa 1 ja 2.

Potilaille tulee antaa 6 hoitosykliä, ellei kasvaimen etenemistä, ei-hyväksyttävää toksisuutta tai hoito-intoleranssia esiinny. Hoidon intoleranssi tarkoittaa, että lääkäri tai potilas haluaa keskeyttää hoidon tai muuttaa sitä tavalla, joka ei ole yhteensopiva protokollan kanssa. Jos LeMLAR-protokollan mukainen hoito lopetetaan ennenaikaisesti, sen tulos on dokumentoitava protokollassa kuvatulla tavalla.

Metotreksaatin ja sytarabiinin annostasojen määrittely (3-6 potilaan kohortit):

Taso 1

Syklit 1 - 2: metotreksaatti 30 mg/m2, sytarabiini 75 mg/m2; syklit 3 - 4: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 1 ja 2: metotreksaatti 60 mg/m2, sytarabiini 150 mg/m2; syklit 5–6: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 3 ja 4: metotreksaatti 90 mg/m², sytarabiini 225 mg/m²

Taso 2

Syklit 1 - 2: metotreksaatti 60 mg/m2, sytarabiini 150 mg/m2; syklit 3 - 4: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 1 ja 2: metotreksaatti 90 mg/m2, sytarabiini 225 mg/m2; syklit 5–6: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 3 ja 4: metotreksaatti 120 mg/m², sytarabiini 300 mg/m²

Taso 3

Syklit 1 - 2: metotreksaatti 90 mg/m2, sytarabiini 225 mg/m2; syklit 3 - 4: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 1 ja 2: metotreksaatti 120 mg/m2, sytarabiini 300 mg/m2; syklit 5-6: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 3 ja 4: metotreksaatti 150 mg/m², sytarabiini 375 mg/m²

Taso 4

Syklit 1 - 2: metotreksaatti 120 mg/m2, sytarabiini 300 mg/m2; syklit 3–6: jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny sykleissä 1 ja 2: metotreksaatti 150 mg/m², sytarabiini 375 mg/m²

Taso 5

Syklit 1-6: metotreksaatti 150 mg/m², sytarabiini 375 mg/m²

Vaihe II

Kokeen vaiheen I osan tulokset kootaan yhteen ja toimitetaan väliraportina Celgenelle. Vaiheen II aloittaminen edellyttää luotettavia tietoja, jotka määrittelevät suurimman siedetyn annoksen ja osoittavat kliinisen aktiivisuuden ainakin joillakin vaiheessa I hoidetuista potilaista.

Yhteensä 20 arvioitavissa olevaa potilasta hoidetaan suurimmalla siedetyllä annostasolla. Jos vaiheessa I kolmea potilasta hoidettiin suurimmalla siedetyllä annoksella, 15 potilasta lisätään vaiheeseen II. Jos kuusi potilasta hoidettiin vaiheessa I, toiset 12 sisällytetään vaiheeseen II.

Vaiheen II potilaat saavat enintään 6 hoitosykliä. Jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny kahdessa ensimmäisessä syklissä, metotreksaatin ja sytarabiinin annoksia voidaan suurentaa sykleissä 3 ja 4, ja jos toksisuutta ei ilmene jaksoissa 3 ja 4, uudelleen jaksoissa 5 ja 6. Hoito lopetetaan ennenaikaisesti, jos kasvain etenee, jos myrkyllisyys ei ole hyväksyttävää, intoleranssi tai lääkärin tai potilaan mieltymys.