Lenalidomid, MTX, Ara-C i Rytuksymab w nawracających agresywnych chłoniakach B-komórkowych (LeMLAR)

Faza I

Celem części I fazy badania jest określenie maksymalnych tolerowanych dawek metotreksatu i cytarabiny, które można łączyć z rytuksymabem raz na cykl i pełną dawką lenalidomidu przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy w 28 -dniowe cykle leczenia. Metotreksat i cytarabinę podaje się trzy razy w cyklu, najlepiej w dniach 1, 8 i 15. Jeśli krótkotrwała toksyczność wyklucza dawkowanie raz w tygodniu, leczenie można opóźnić maksymalnie o 3 dni, np. drugie wstrzyknięcie metotreksatu i cytarabiny można opóźnić do dnia 11, a trzecie wstrzyknięcie do dnia 21. Dawki metotreksatu i cytarabiny zostaną dostosowane tak, aby umożliwić podanie trzech dawek na cykl bez konieczności odkładania kolejnego cyklu leczenia o więcej niż 7 dni.

Toksyczność ograniczająca dawkę zostanie określona poprzez zwiększenie dawek metotreksatu i cytarabiny w kolejnych kohortach pacjentów w schemacie 3 + 3. Ponieważ tolerancja na lenalidomid i środki cytotoksyczne prawdopodobnie zmniejsza się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia, ocena toksyczności ograniczającej dawkę będzie ograniczona do pierwszych dwóch cykli. Wymóg zmniejszenia dawki w kolejnych cyklach leczenia nie zostanie oceniony jako toksyczność ograniczająca dawkę.

Jeśli u 3 pacjentów leczonych tą samą dawką nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę, kolejnych 3 pacjentów będzie leczonych następną wyższą dawką. Jeśli u jednego pacjenta wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, kolejnych 3 pacjentów będzie leczonych tą samą dawką. Jeśli u 6 pacjentów leczonych tą dawką zaobserwowano nie więcej niż jedną toksyczność ograniczającą dawkę, kolejnych 3 pacjentów będzie leczonych kolejną dawką. Jeśli dwóch lub więcej spośród 3-6 pacjentów leczonych na tym samym poziomie doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę, zwiększanie dawki zostanie zatrzymane. Poziom dawki poniżej poziomu, przy którym zaobserwowano toksyczność ograniczającą dawkę, określa maksymalną tolerowaną dawkę.

Poziom dawki poniżej poziomu, przy którym obserwuje się toksyczność ograniczającą dawkę, określa maksymalne tolerowane dawki metotreksatu i cytarabiny. Jeśli jednak po dawce 25 mg lenalidomidu nie można zwiększyć dawki metotreksatu i cytarabiny powyżej pierwszego poziomu dawki, dawkę lenalidomidu należy zmniejszyć do 20 mg, a poziom dawki metotreksatu/cytarabiny powodujący toksyczność ograniczającą dawkę zostanie powtórzony w dawka lenalidomidu 20 mg. Jeśli po dawce 20 mg lenalidomidu nie można zwiększyć dawki metotreksatu i cytarabiny powyżej pierwszego poziomu dawki, dawkę lenalidomidu należy zmniejszyć do 15 mg, a poziom dawki metotreksatu/cytarabiny powodujący toksyczność ograniczającą dawkę zostanie powtórzony z lenalidomidem dawka 15 mg. Jeśli po dawce 15 mg lenalidomidu nie można zwiększyć dawki metotreksatu i cytarabiny powyżej pierwszego poziomu dawki, to zostaje osiągnięta toksyczność ograniczająca dawkę, a maksymalna tolerowana dawka to największa dawka lenalidomidu, którą można połączyć z pierwszym poziomem dawki metotreksatu i cytarabina w fazie I projektu 3 + 3.

Profile toksyczności metotreksatu (zapalenie błony śluzowej, hepatotoksyczność) i cytarabiny (hematotoksyczność, hepatotoksyczność) są różne. W celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki każdego związku może być konieczne dalsze zwiększanie dawki jednego lub drugiego leku po ustaleniu maksymalnej tolerowanej dawki połączenia metotreksat/cytarabina (zgodnie z definicją dla poziomów dawek 1–5, patrz poniżej) . Jeśli hematotoksyczność ograniczająca dawkę wystąpi bez jednoczesnego zapalenia błony śluzowej ograniczającej dawkę lub hepatotoksyczności, dawkę metotreksatu można zwiększyć bez jednoczesnego zwiększania dawki cytarabiny. I odwrotnie, jeśli wystąpi ciężkie zapalenie błony śluzowej bez towarzyszącej hematotoksyczności lub hepatotoksyczności ograniczającej dawkę, dawkę cytarabiny można zwiększyć bez jednoczesnego zwiększania dawki metotreksatu. Modyfikacje dawek poszczególnych leków będą dokonywane przez głównego badacza koordynującego zgodnie z obserwowaną toksycznością przy użyciu poziomów określonych dla kombinacji metotreksat/cytarabina.

Toksyczności obserwowane podczas pierwszych dwóch cykli leczenia będą zgłaszane do gabinetu badawczego w ciągu 7 dni od ich wystąpienia (w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych w ciągu 24 godzin). W oparciu o wcześniej zdefiniowane kryteria wymienione poniżej główny badacz koordynujący i koordynator badania zdecydują, czy toksyczność spełnia wymagania toksyczności ograniczającej dawkę. Po włączeniu do 6 pacjentów do tego samego poziomu dawki główny badacz koordynujący i koordynator badania zdecydują zgodnie z zasadami przedstawionymi w niniejszym protokole, czy przejście do następnego poziomu dawki jest bezpieczne. Jeśli ocena toksyczności jako ograniczającej dawkę jest niejednoznaczna i/lub nie zostanie osiągnięte porozumienie między głównym badaczem koordynującym a koordynatorem badania, główni badacze ze wszystkich uczestniczących ośrodków badawczych zostaną włączeni do procesu decyzyjnego. Przejście do następnego poziomu dawki będzie wymagało większej liczby głosów za niż przeciw zwiększeniu dawki.

Toksyczność ograniczająca dawkę to:

• którykolwiek z poniższych w dniu wstrzyknięcia metotreksatu/cytarabiny (dzień 8 + ≤ 3 dni / dzień 15 + ≤ 6 dni pierwszego lub drugiego cyklu leczenia; dzień 1 drugiego lub trzeciego cyklu, co odpowiada dniu 29 + ≤ 7 dni poprzedniego cyklu): neutrofile < 500/µl, płytki krwi < 25 000/µl, klirens kreatyniny < 60 ml/min, bilirubina ≥ 3,0 mg/dl, AST/GOT lub ALT/GPT w surowicy ≥ 6 x górna granica normalne, zapalenie błony śluzowej stopnia 3 lub 4
• konieczność zmniejszenia dawki metotreksatu/cytarabiny w pierwszym lub drugim cyklu leczenia
• mniej niż 21 dni lenalidomidu w pierwszym lub drugim cyklu leczenia
• związane z toksycznością opóźnienie drugiego lub trzeciego cyklu leczenia o więcej niż 7 dni
• jakakolwiek inna toksyczność uniemożliwiająca kontynuację terapii zgodnie z protokołem w pierwszym lub drugim cyklu leczenia (z wyjątkiem reakcji alergicznych)

W zależności od historii wcześniejszego leczenia pacjenci będą różnie tolerować schemat LeMLAR. Aby zapewnić maksymalne korzyści terapeutyczne, dawki metotreksatu i cytarabiny będą zwiększane u poszczególnych pacjentów po cyklach 2 i 4, jak opisano poniżej, pod warunkiem, że w poprzednich cyklach leczenia nie wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę. Zwiększanie dawki w cyklach od 3 do 6 u poszczególnych pacjentów nie będzie wykorzystywane do określenia toksyczności ograniczającej dawkę. Zostanie to zrobione tylko w cyklach 1 i 2.

Pacjenci powinni otrzymać 6 cykli leczenia, chyba że wystąpi progresja nowotworu, nieakceptowalna toksyczność lub nietolerancja leczenia. Nietolerancja leczenia obejmuje preferencje lekarza lub pacjenta dotyczące przerwania lub zmiany leczenia w sposób niezgodny z protokołem. W przypadku przedwczesnego przerwania leczenia zgodnie z protokołem LeMLAR, jego wynik należy udokumentować procedurami określonymi w protokole.

Definicja poziomów dawek metotreksatu i cytarabiny (kohorty 3-6 pacjentów):

Poziom 1

Cykle 1-2: metotreksat 30 mg/m2 pc., cytarabina 75 mg/m2 pc.; cykle 3 - 4: jeśli w cyklach 1 i 2 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 60 mg/m², cytarabina 150 mg/m²; cykle 5-6: jeśli w cyklach 3 i 4 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 90 mg/m2 pc., cytarabina 225 mg/m2 pc.

Poziom 2

Cykle 1-2: metotreksat 60 mg/m2 pc., cytarabina 150 mg/m2 pc.; cykle 3 - 4: jeśli w cyklach 1 i 2 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 90 mg/m², cytarabina 225 mg/m²; cykle 5 - 6: jeśli w cyklach 3 i 4 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 120 mg/m2 pc., cytarabina 300 mg/m2 pc.

Poziom 3

Cykle 1-2: metotreksat 90 mg/m2 pc., cytarabina 225 mg/m2 pc.; cykle 3 - 4: jeśli w cyklach 1 i 2 nie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę: metotreksat 120 mg/m², cytarabina 300 mg/m²; cykle 5 - 6: jeśli w cyklach 3 i 4 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 150 mg/m2 pc., cytarabina 375 mg/m2 pc.

Poziom 4

Cykle 1-2: metotreksat 120 mg/m2 pc., cytarabina 300 mg/m2 pc.; cykle 3 - 6: jeśli w cyklach 1 i 2 nie wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę: metotreksat 150 mg/m2 pc., cytarabina 375 mg/m2 pc.

Poziom 5

Cykle 1-6: metotreksat 150 mg/m2 pc., cytarabina 375 mg/m2 pc.

etap II

Wyniki fazy I części badania zostaną podsumowane i przesłane jako raport tymczasowy do Celgene. Rozpoczęcie fazy II będzie wymagało wiarygodnych danych określających maksymalną tolerowaną dawkę i wykazania aktywności klinicznej przynajmniej u części pacjentów leczonych w fazie I.

Łącznie 20 ocenianych pacjentów będzie leczonych maksymalnym tolerowanym poziomem dawki. Jeśli w fazie I trzej pacjenci byli leczeni maksymalną tolerowaną dawką, w fazie II zostanie dodanych kolejnych 15. Jeśli sześciu pacjentów było leczonych w fazie I, kolejnych 12 zostanie włączonych do fazy II.

Pacjenci w części II fazy otrzymają maksymalnie 6 cykli leczenia. Jeśli w pierwszych dwóch cyklach nie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, dawki metotreksatu i cytarabiny można zwiększać w cyklach 3 i 4, a w przypadku braku toksyczności w cyklach 3 i 4, ponownie w cyklach 5 i 6. Leczenie zostanie przerwane przedwcześnie w przypadku progresji nowotworu, niedopuszczalnej toksyczności, nietolerancji lub preferencji lekarza lub pacjenta.