Lenalidomid, MTX, Ara-C og Rituximab i residiverende aggressive B-celle lymfomer (LeMLAR)

Fase I

Målet med fase I-delen av studien er å bestemme de maksimalt tolererte dosene av metotreksat og cytarabin som kan kombineres med rituximab én gang per syklus og full dose 3 uker på/1 uke av lenalidomid hos 28 -dagers behandlingssykluser. Metotreksat og cytarabin gis tre ganger per syklus, helst på dag 1, 8 og 15. Hvis kortvarig toksisitet utelukker dosering én gang per uke, kan behandlingen forsinkes med maksimalt 3 dager, f.eks. den andre injeksjonen med metotreksat og cytarabin kan utsettes til dag 11 og den tredje injeksjonen til dag 21. Dosene av metotreksat og cytarabin vil bli justert for å tillate administrering av tre doser per syklus uten behov for å utsette den påfølgende behandlingssyklusen med mer enn 7 dager.

Dosebegrensende toksisitet vil bli bestemt ved å øke dosene av metotreksat og cytarabin i sekvensielle pasientkohorter i et 3 + 3 design. Fordi toleranse overfor lenalidomid og cytotoksiske midler sannsynligvis vil avta med økende antall behandlingssykluser, vil evaluering av dosebegrensende toksisitet begrenses til de to første syklusene. Kravet om dosereduksjoner i påfølgende behandlingssykluser vil ikke bli vurdert som dosebegrensende toksisitet.

Hvis ingen dosebegrensende toksisitet observeres hos 3 pasienter behandlet med samme dosenivå, vil de neste 3 pasientene bli behandlet med neste høyere dosenivå. Dersom en enkelt pasient opplever dosebegrensende toksisitet, vil ytterligere 3 pasienter bli behandlet på samme dosenivå. Hvis det ikke observeres mer enn én dosebegrensende toksisitet hos 6 pasienter behandlet på dette nivået, vil de neste 3 pasientene bli behandlet med det påfølgende dosenivået. Hvis to eller flere av 3 - 6 pasienter behandlet på samme nivå opplever dosebegrensende toksisitet, vil doseeskalering stoppes. Dosenivået under nivået der dosebegrensende toksisitet ble observert, definerer den maksimalt tolererte dosen.

Dosenivået under nivået der dosebegrensende toksisitet er observert, definerer de maksimalt tolererte dosene av metotreksat og cytarabin. Men hvis metotreksat og cytarabin ved en lenalidomiddose på 25 mg ikke kan eskaleres utover det første dosenivået, vil lenalidomiddosen reduseres til 20 mg, og metotreksat/cytarabindosenivået som gir dosebegrensende toksisitet vil gjentas kl. en lenalidomiddose på 20 mg. Hvis metotreksat og cytarabin ikke kan eskaleres utover det første dosenivået ved en lenalidomiddose på 20 mg, vil lenalidomiddosen reduseres til 15 mg, og metotreksat/cytarabindosenivået som gir dosebegrensende toksisitet vil gjentas med et lenalidomid. dose på 15 mg. Hvis metotreksat og cytarabin ikke kan eskaleres utover det første dosenivået ved en lenalidomiddose på 15 mg, nås dosebegrensende toksisitet og maksimal tolerert dose er den høyeste dosen av lenalidomid som kan kombineres med det første dosenivået av metotreksat og cytarabin i et 3 + 3 fase I design.

Toksisitetsprofilene til metotreksat (mukositt, levertoksisitet) og cytarabin (hematotoksisitet, levertoksisitet) er forskjellige. For å bestemme den maksimalt tolererte dosen av hver forbindelse, kan ytterligere doseøkning av ett eller annet legemiddel være nødvendig etter at den maksimalt tolererte dosen av metotreksat/cytarabin-kombinasjonen (som definert i dosenivåene 1 - 5, se nedenfor) er bestemt. . Dersom dosebegrensende hematotoksisitet oppstår uten samtidig dosebegrensende mukositt eller levertoksisitet, kan dosen av metotreksat økes uten samtidig økning av cytarabindosen. Omvendt, hvis alvorlig mukositt oppstår uten samtidig dosebegrensende hematotoksisitet eller levertoksisitet, kan dosen av cytarabin økes uten samtidig økning av metotreksatdosen. Doseendringer av individuelle legemidler vil bli gjort av den koordinerende hovedforskeren i henhold til de observerte toksisitetene ved å bruke nivåene definert for metotreksat/cytarabin-kombinasjonen.

Toksisiteter observert i løpet av de to første behandlingssyklusene vil bli rapportert til prøvekontoret innen 7 dager etter at de har oppstått (i tilfelle alvorlige bivirkninger innen 24 timer). Basert på de forhåndsdefinerte kriteriene som er oppført nedenfor, vil den koordinerende hovedetterforskeren og prøvekoordinatoren avgjøre hvorvidt en toksisitet oppfyller kravene til en dosebegrensende toksisitet. Etter inkludering av opptil 6 pasienter på samme dosenivå vil den koordinerende hovedforskeren og studiekoordinatoren avgjøre i henhold til prinsippene skissert i denne protokollen om det er trygt å gå videre til neste dosenivå. Hvis vurderingen av en toksisitet som dosebegrensende er tvetydig og/eller det ikke oppnås enighet mellom den koordinerende hovedetterforskeren og studiekoordinatoren, vil hovedforskerne for alle deltakende forsøkssteder inkluderes i beslutningsprosessen. Opptrapping til neste dosenivå vil kreve flere stemmer å være for enn mot doseeskalering.

Dosebegrensende toksisiteter er:

• noe av det følgende på dagen for metotreksat/cytarabin-injeksjon (dag 8 + ≤ 3 dager / dag 15 + ≤ 6 dager av den første eller andre behandlingssyklusen; dag 1 i den andre eller tredje syklusen som tilsvarer dag 29 + ≤ 7 dager av forrige syklus): nøytrofiler < 500/µl, blodplater < 25.000/µl, kreatininclearance < 60 ml/min, bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, serum AST/GOT eller ALT/GPT ≥ 6 x øvre grense av normal, mukositt grad 3 eller 4
• krav om dosereduksjon av metotreksat/cytarabin i første eller andre behandlingssyklus
• færre enn 21 dager med lenalidomid i første eller andre behandlingssyklus
• toksisitetsrelatert forsinkelse av andre eller tredje behandlingssyklus med mer enn 7 dager
• annen toksisitet som forhindrer fortsettelse av behandlingen i henhold til protokollen i den første eller andre behandlingssyklusen (unntatt allergiske reaksjoner)

Avhengig av tidligere behandlingshistorie vil pasienter variere i toleranse overfor LeMLAR-regimet. For å gi maksimal terapeutisk fordel, vil dosene av metotreksat og cytarabin økes hos individuelle pasienter etter syklus 2 og 4 som beskrevet nedenfor, forutsatt at ingen dosebegrensende toksisitet har oppstått i tidligere behandlingssykluser. Doseskalering i syklus 3 til 6 hos individuelle pasienter vil ikke bli brukt for å bestemme dosebegrensende toksisitet. Dette vil kun gjøres i syklus 1 og 2.

Pasienter bør få 6 behandlingssykluser med mindre tumorprogresjon, uakseptabel toksisitet eller behandlingsintoleranse oppstår. Behandlingsintoleranse inkluderer leges eller pasients preferanser for å avbryte eller endre behandling på en måte som ikke er forenlig med protokollen. Dersom behandling i henhold til LeMLAR-protokollen stoppes for tidlig, må resultatet dokumenteres ved prosedyrene skissert i protokollen.

Definisjon av dosenivåer av metotreksat og cytarabin (kohorter på 3 - 6 pasienter):

Nivå 1

Sykluser 1 - 2: metotreksat 30 mg/m², cytarabin 75 mg/m²; syklus 3 - 4: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 1 og 2: metotreksat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; syklus 5 - 6: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 3 og 4: metotreksat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²

Nivå 2

Sykluser 1 - 2: metotreksat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; syklus 3 - 4: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 1 og 2: metotreksat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; syklus 5 - 6: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 3 og 4: metotreksat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²

Nivå 3

Sykluser 1 - 2: metotreksat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; syklus 3 - 4: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 1 og 2: metotreksat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; syklus 5 - 6: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 3 og 4: metotreksat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Nivå 4

Sykluser 1 - 2: metotreksat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; syklus 3 - 6: hvis ingen dosebegrensende toksisitet forekommer i syklus 1 og 2: metotreksat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Nivå 5

Syklus 1 - 6: metotreksat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Fase II

Resultatene fra fase I-delen av forsøket vil bli oppsummert og sendt som en delrapport til Celgene. Oppstart av fase II vil kreve pålitelige data som definerer maksimal tolerert dose og demonstrasjon av klinisk aktivitet hos minst noen av pasientene behandlet i fase I.

Totalt 20 evaluerbare pasienter vil bli behandlet med maksimalt tolerert dosenivå. Dersom tre pasienter i fase I ble behandlet med maksimal tolerert dose, vil ytterligere 15 bli lagt til i fase II. Dersom seks pasienter ble behandlet i fase I, vil ytterligere 12 bli inkludert i fase II.

Pasienter i fase II-delen vil få maksimalt 6 behandlingssykluser. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet oppstår i de to første syklusene, kan dosene av metotreksat og cytarabin økes i syklus 3 og 4, og, i tilfelle ingen toksisitet i sykluser 3 og 4, igjen i sykluser 5 og 6. Behandlingen vil bli stoppet for tidlig i tilfelle tumorprogresjon, uakseptabel toksisitet, intoleranse eller preferanse fra lege eller pasient.