再発したアグレッシブ B 細胞リンパ腫におけるレナリドミド、MTX、Ara-C、およびリツキシマブ (LeMLAR)

フェーズ I

この試験の第 I 相部分の目標は、1 サイクルに 1 回のリツキシマブおよびフル用量の 3 週間オン/1 週間オフのレナリドミドと併用できるメトトレキサートおよびシタラビンの最大耐量を 28 で決定することです。 -日の治療サイクル。 メトトレキサートとシタラビンは、1 サイクルあたり 3 回、できれば 1、8、15 日目に投与されます。 短期間の毒性のために週 1 回の投与が不可能な場合、治療は最大 3 日間遅らせることができます。メトトレキサートとシタラビンの 2 回目の注射は 11 日目まで、3 回目の注射は 21 日目まで遅らせることができます。 メトトレキサートとシタラビンの投与量は、その後の治療サイクルを 7 日以上延期する必要なく、1 サイクルあたり 3 回投与できるように調整されます。

用量制限毒性は、3 + 3 デザインの連続した患者コホートでメトトレキサートとシタラビンの用量を増やすことによって決定されます。 レナリドマイドおよび細胞傷害性薬剤に対する耐性は、治療サイクル数の増加とともに減少する可能性が高いため、用量制限毒性の評価は最初の 2 サイクルに限定されます。 その後の治療サイクルでの減量の要件は、用量制限毒性として評価されません。

同じ用量レベルで治療された 3 人の患者で用量制限毒性が観察されない場合、次の 3 人の患者は次に高い用量レベルで治療されます。 1 人の患者が用量制限毒性を経験した場合、別の 3 人の患者は同じ用量レベルで治療されます。 そのレベルで治療された 6 人の患者で 1 つ以上の用量制限毒性が観察されない場合、次の 3 人の患者は次の用量レベルで治療されます。 同じレベルで治療された 3 ～ 6 人の患者のうち 2 人以上が用量制限毒性を経験した場合、用量漸増は中止されます。 用量制限毒性が観察されたレベルより下の用量レベルは、最大耐量を定義します。

用量制限毒性が観察されるレベルより下の用量レベルは、メトトレキサートおよびシタラビンの最大耐量を定義します。 ただし、レナリドミドの用量が 25 mg で、メトトレキサートとシタラビンが最初の用量レベルを超えて増加できない場合、レナリドミドの用量は 20 mg に減らされ、用量制限毒性を生じるメトトレキサート/シタラビンの用量レベルが次の時点で繰り返されます。 20mgのレナリドミド用量。 20 mg のレナリドミド用量で、メトトレキサートとシタラビンを最初の用量レベルを超えてエスカレートできない場合、レナリドミドの用量を 15 mg に減らし、メトトレキサート/シタラビンの用量レベルをレナリドミドで繰り返します。 15mgの用量。 15 mg のレナリドミド用量で、メトトレキサートとシタラビンが最初の用量レベルを超えてエスカレートできない場合、用量制限毒性に達し、最大耐用量は、メトトレキサートの最初の用量レベルと組み合わせることができるレナリドミドの最高用量です。 3 + 3 フェーズ I デザインのシタラビン。

メトトレキサート (粘膜炎、肝毒性) とシタラビン (血液毒性、肝毒性) の毒性プロファイルは異なります。 各化合物の最大耐量を決定するために、メトトレキサート/シタラビンの組み合わせの最大耐量 (用量レベル 1 ～ 5 で定義、以下を参照) が決定された後、1 つまたは他の薬物のさらなる用量漸増が必要になる場合があります。 . 用量を制限する粘膜炎または肝毒性を伴わずに用量を制限する血液毒性が起こる場合、メトトレキサートの用量は、シタラビンの用量を同時に増やさずに増量することができる。 逆に、重度の粘膜炎が、付随する用量を制限する血液毒性または肝毒性を伴わずに発生する場合、シタラビンの用量は、付随するメトトレキサートの用量の増加なしにエスカレートすることができる. 個々の薬物の用量変更は、メトトレキサート/シタラビンの組み合わせについて定義されたレベルを使用して、観察された毒性に従って、調整する主任研究者によって行われます。

最初の 2 回の治療サイクルで観察された毒性は、発生後 7 日以内に治験事務局に報告されます (24 時間以内に重大な有害事象が発生した場合)。 以下にリストされている事前定義された基準に基づいて、調整を担当する主任研究者と治験コーディネーターは、毒性が用量制限毒性の要件を満たすかどうかを決定します。 同じ用量レベルで最大 6 人の患者を含めた後、調整を担当する治験責任医師と治験コーディネーターは、このプロトコルで概説されている原則に従って、次の用量レベルに移行しても安全かどうかを判断します。 用量制限としての毒性の評価が曖昧である場合、および/または調整する主任研究者と治験コーディネーターの間で合意が得られない場合、参加しているすべての治験施設の主任研究者が意思決定プロセスに含まれます。 次の線量レベルにステップアップするには、線量の増加に反対するよりも賛成票が多く必要になります。

用量制限毒性は次のとおりです。

• -メトトレキサート/シタラビン注射の日に次のいずれか（8日目+ ≤ 3日/ 15日目+ ≤ 6日 1回目または2回目の治療サイクル; 29日目に相当する2回目または3回目のサイクルの1日目 + ≤前のサイクルの 7 日間): 好中球 < 500/μl、血小板 < 25.000/μl、クレアチニンクリアランス < 60 ml/分、ビリルビン ≥ 3.0 mg/dl、血清 AST/GOT または ALT/GPT ≥ 6 x 上限正常、粘膜炎グレード 3 または 4
• 1回目または2回目の治療サイクルにおけるメトトレキサート/シタラビンの減量の必要性
• -最初または2番目の治療サイクルでのレナリドミドの21日未満
• 7日以上の2回目または3回目の治療サイクルの毒性関連の遅延
• -最初または2番目の治療サイクルでプロトコルに従って治療の継続を妨げるその他の毒性（アレルギー反応を除く）

以前の治療歴に応じて、患者は LeMLAR レジメンに対する耐性が異なります。 最大の治療利益を提供するために、メトトレキサートとシタラビンの用量は、前の治療サイクルで用量制限毒性が発生しなかった場合、以下に詳述するように、サイクル 2 と 4 の後に個々の患者内で段階的に増加します。 個々の患者におけるサイクル 3 ～ 6 の用量漸増は、用量制限毒性の決定には使用されません。 これは、サイクル 1 と 2 でのみ行われます。

腫瘍の進行、許容できない毒性、または治療不耐性が発生しない限り、患者は 6 サイクルの治療を受ける必要があります。 治療不耐性には、プロトコルに適合しない方法で治療を中止または変更するという医師または患者の好みが含まれます。 LeMLAR プロトコルに従った治療が時期尚早に中止された場合、その結果はプロトコルに記載されている手順に従って文書化する必要があります。

メトトレキサートとシタラビンの用量レベルの定義 (3 ～ 6 人の患者のコホート):

レベル1

サイクル 1 ～ 2: メトトレキサート 30 mg/m²、シタラビン 75 mg/m²;サイクル 3 ～ 4: サイクル 1 および 2 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 60 mg/m²、シタラビン 150 mg/m²;サイクル 5 ～ 6: サイクル 3 および 4 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 90 mg/m²、シタラビン 225 mg/m²

レベル2

サイクル 1 ～ 2: メトトレキサート 60 mg/m²、シタラビン 150 mg/m²;サイクル 3 ～ 4: サイクル 1 および 2 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 90 mg/m²、シタラビン 225 mg/m²;サイクル 5 ～ 6: サイクル 3 および 4 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 120 mg/m²、シタラビン 300 mg/m²

レベル3

サイクル 1 ～ 2: メトトレキサート 90 mg/m²、シタラビン 225 mg/m²;サイクル 3 ～ 4: サイクル 1 および 2 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 120 mg/m²、シタラビン 300 mg/m²;サイクル 5 ～ 6: サイクル 3 および 4 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 150 mg/m²、シタラビン 375 mg/m²

レベル 4

サイクル 1 ～ 2: メトトレキサート 120 mg/m²、シタラビン 300 mg/m²;サイクル 3 ～ 6: サイクル 1 および 2 で用量制限毒性が発生しない場合: メトトレキサート 150 mg/m²、シタラビン 375 mg/m²

レベル 5

サイクル 1 ～ 6: メトトレキサート 150 mg/m²、シタラビン 375 mg/m²

フェーズ II

試験の第 I 相部分の結果は要約され、セルジーンに中間報告として提出されます。 第 II 相の開始には、第 I 相で治療された患者の少なくとも一部における最大耐用量と臨床活動の実証を定義する信頼できるデータが必要です。

合計 20 人の評価可能な患者が、最大耐用量レベルで治療されます。 フェーズ I で 3 人の患者が最大耐用量で治療された場合、フェーズ II ではさらに 15 人が追加されます。 第I相で6人の患者が治療を受けた場合、さらに12人が第II相に含まれます。

フェーズ II パートの患者は、最大 6 回の治療サイクルを受けます。 最初の 2 サイクルで用量制限毒性が発生しない場合は、メトトレキサートとシタラビンの用量をサイクル 3 と 4 で増やし、サイクル 3 と 4 で毒性がない場合は、サイクル 5 と 6 で再び増加させます。 腫瘍の進行、許容できない毒性、不耐性、または医師または患者の好みの場合、治療は時期尚早に中止されます。