Lenalidomid, MTX, Ara-C og Rituximab i recidiverende aggressive B-celle lymfomer (LeMLAR)

Fase I

Målet med fase I-delen af ​​studiet er at bestemme de maksimalt tolererede doser af methotrexat og cytarabin, der kan kombineres med rituximab én gang pr. cyklus og fuld dosis 3-ugers-på/1-uges-fri lenalidomid i 28 -dages behandlingscyklusser. Methotrexat og cytarabin vil blive givet tre gange pr. cyklus, fortrinsvis på dag 1, 8 og 15. Hvis kortvarig toksicitet udelukker dosering én gang om ugen, kan behandlingen maksimalt forsinkes med 3 dage, f.eks. den anden injektion af methotrexat og cytarabin kan forsinkes til dag 11 og den tredje injektion til dag 21. Doserne af methotrexat og cytarabin vil blive justeret for at tillade administration af tre doser pr. cyklus uden behov for at udskyde den efterfølgende behandlingscyklus med mere end 7 dage.

Dosisbegrænsende toksicitet vil blive bestemt ved at øge doserne af methotrexat og cytarabin i sekventielle patientkohorter i et 3 + 3 design. Fordi tolerance over for lenalidomid og cytotoksiske midler sandsynligvis vil falde med et stigende antal behandlingscyklusser, vil evaluering af dosisbegrænsende toksicitet være begrænset til de første to cyklusser. Kravet om dosisreduktioner i efterfølgende behandlingscyklusser vil ikke blive vurderet som dosisbegrænsende toksicitet.

Hvis der ikke observeres dosisbegrænsende toksicitet hos 3 patienter behandlet på samme dosisniveau, vil de næste 3 patienter blive behandlet med det næste højere dosisniveau. Hvis en enkelt patient oplever dosisbegrænsende toksicitet, vil yderligere 3 patienter blive behandlet på samme dosisniveau. Hvis der ikke observeres mere end én dosisbegrænsende toksicitet hos 6 patienter behandlet på dette niveau, vil de næste 3 patienter blive behandlet på det efterfølgende dosisniveau. Hvis to eller flere af 3 - 6 patienter behandlet på samme niveau oplever dosisbegrænsende toksicitet, vil dosisoptrapning blive standset. Dosisniveauet under det niveau, hvor dosisbegrænsende toksicitet blev observeret, definerer den maksimalt tolererede dosis.

Dosisniveauet under det niveau, hvor dosisbegrænsende toksicitet observeres, definerer de maksimalt tolererede doser af methotrexat og cytarabin. Men hvis methotrexat og cytarabin ved en lenalidomiddosis på 25 mg ikke kan eskaleres ud over det første dosisniveau, vil lenalidomiddosen blive reduceret til 20 mg, og methotrexat/cytarabindosisniveauet, der fremkalder dosisbegrænsende toksicitet, vil blive gentaget kl. en lenalidomiddosis på 20 mg. Hvis methotrexat og cytarabin ved en lenalidomiddosis på 20 mg ikke kan eskaleres ud over det første dosisniveau, vil lenalidomid-dosis blive reduceret til 15 mg, og methotrexat/cytarabindosisniveauet, der giver dosisbegrænsende toksicitet, vil blive gentaget med et lenalidomid. dosis på 15 mg. Hvis methotrexat og cytarabin ved en lenalidomiddosis på 15 mg ikke kan eskaleres ud over det første dosisniveau, nås dosisbegrænsende toksicitet, og den maksimalt tolererede dosis er den højeste dosis lenalidomid, der kan kombineres med det første dosisniveau af methotrexat og cytarabin i et 3 + 3 fase I design.

Toksicitetsprofilerne for methotrexat (mucositis, hepatotoksicitet) og cytarabin (hæmatotoksicitet, hepatotoksicitet) er forskellige. For at bestemme den maksimalt tolererede dosis af hver forbindelse kan yderligere dosisoptrapning af et eller andet lægemiddel være påkrævet, efter at den maksimalt tolererede dosis af methotrexat/cytarabin-kombinationen (som defineret i dosisniveau 1 - 5, se nedenfor) er blevet bestemt . Hvis dosisbegrænsende hæmatotoksicitet forekommer uden samtidig dosisbegrænsende mucositis eller hepatotoksicitet, kan dosis af methotrexat eskaleres uden samtidig øgning af cytarabin-dosis. Omvendt, hvis der opstår alvorlig mucositis uden samtidig dosisbegrænsende hæmatotoksicitet eller hepatotoksicitet, kan dosis af cytarabin eskaleres uden samtidig stigning af methotrexat-dosis. Dosisændringer af individuelle lægemidler vil blive foretaget af den koordinerende hovedforsker i overensstemmelse med de observerede toksiciteter ved brug af niveauerne defineret for methotrexat/cytarabin-kombinationen.

Toksiciteter observeret under de første to behandlingscyklusser vil blive rapporteret til forsøgskontoret inden for 7 dage efter deres forekomst (i tilfælde af alvorlige bivirkninger inden for 24 timer). Baseret på de foruddefinerede kriterier, der er anført nedenfor, vil den koordinerende hovedinvestigator og forsøgskoordinatoren beslutte, om en toksicitet opfylder kravene til en dosisbegrænsende toksicitet. Efter inklusion af op til 6 patienter på samme dosisniveau vil den koordinerende hovedinvestigator og forsøgskoordinatoren beslutte i henhold til principperne i denne protokol, om det er sikkert at gå videre til næste dosisniveau. Hvis vurderingen af ​​en toksicitet som dosisbegrænsende er tvetydig, og/eller der ikke opnås enighed mellem den koordinerende hovedinvestigator og forsøgskoordinatoren, vil hovedinvestigatorerne fra alle deltagende forsøgssteder blive inkluderet i beslutningsprocessen. At gå op til næste dosisniveau vil kræve flere stemmer at være for end imod dosiseskalering.

Dosisbegrænsende toksiciteter er:

• nogen af ​​følgende på dagen for methotrexat/cytarabin-injektion (dag 8 + ≤ 3 dage / dag 15 + ≤ 6 dage i den første eller anden behandlingscyklus; dag 1 i den anden eller tredje cyklus, hvilket svarer til dag 29 + ≤ 7 dage af den foregående cyklus): neutrofiler < 500/µl, blodplader < 25.000/µl, kreatininclearance < 60 ml/min, bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, serum AST/GOT eller ALT/GPT ≥ 6 x øvre grænse af normal, mucositis grad 3 eller 4
• krav om dosisreduktion af methotrexat/cytarabin i første eller anden behandlingscyklus
• mindre end 21 dage med lenalidomid i den første eller anden behandlingscyklus
• toksicitetsrelateret forsinkelse af anden eller tredje behandlingscyklus med mere end 7 dage
• enhver anden toksicitet, der forhindrer fortsættelse af behandlingen i henhold til protokollen i den første eller anden behandlingscyklus (undtagen allergiske reaktioner)

Afhængigt af tidligere behandlingshistorie vil patienter variere i deres tolerance over for LeMLAR-kuren. For at give maksimal terapeutisk fordel vil doserne af methotrexat og cytarabin blive eskaleret hos individuelle patienter efter cyklus 2 og 4 som beskrevet nedenfor, forudsat at der ikke er opstået dosisbegrænsende toksiciteter i tidligere behandlingscyklusser. Dosiseskalering i cyklus 3 til 6 hos individuelle patienter vil ikke blive brugt til at bestemme dosisbegrænsende toksicitet. Dette vil kun blive gjort i cyklus 1 og 2.

Patienter bør modtage 6 behandlingscyklusser, medmindre tumorprogression, uacceptabel toksicitet eller behandlingsintolerance forekommer. Behandlingsintolerance omfatter lægens eller patientens præference for at afbryde eller ændre behandlingen på en måde, der ikke er forenelig med protokollen. Hvis behandling i henhold til LeMLAR-protokollen stoppes for tidligt, skal resultatet dokumenteres ved de procedurer, der er skitseret i protokollen.

Definition af dosisniveauer af methotrexat og cytarabin (kohorter på 3 - 6 patienter):

Niveau 1

Cyklus 1 - 2: methotrexat 30 mg/m², cytarabin 75 mg/m²; cyklus 3 - 4: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 1 og 2: methotrexat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; cyklus 5 - 6: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 3 og 4: methotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²

Niveau 2

Cyklus 1 - 2: methotrexat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; cyklus 3 - 4: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 1 og 2: methotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; cyklus 5 - 6: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 3 og 4: methotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²

Niveau 3

Cyklus 1 - 2: methotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; cyklus 3 - 4: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 1 og 2: methotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; cyklus 5 - 6: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 3 og 4: methotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Niveau 4

Cyklus 1 - 2: methotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; cyklus 3 - 6: hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i cyklus 1 og 2: methotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Niveau 5

Cyklus 1 - 6: methotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Fase II

Resultaterne af fase I-delen af ​​forsøget vil blive opsummeret og indsendt som en foreløbig rapport til Celgene. Indledning af fase II vil kræve pålidelige data, der definerer den maksimalt tolererede dosis og demonstration af klinisk aktivitet hos mindst nogle af de patienter, der behandles i fase I.

I alt 20 evaluerbare patienter vil blive behandlet med det maksimalt tolererede dosisniveau. Hvis tre patienter i fase I blev behandlet med den maksimalt tolererede dosis, vil yderligere 15 blive tilføjet i fase II. Hvis seks patienter blev behandlet i fase I, vil yderligere 12 indgå i fase II.

Patienter i fase II-delen vil maksimalt modtage 6 behandlingscyklusser. Hvis der ikke forekommer dosisbegrænsende toksicitet i de første to cyklusser, kan doserne af methotrexat og cytarabin eskaleres i cyklus 3 og 4, og i tilfælde af ingen toksicitet i cyklus 3 og 4, igen i cyklus 5 og 6. Behandlingen vil blive stoppet for tidligt i tilfælde af tumorprogression, uacceptabel toksicitet, intolerance eller lægens eller patientens præference.