来那度胺、MTX、Ara-C 和利妥昔单抗治疗复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤 (LeMLAR)

第一阶段

该研究第一阶段的目标是确定最大耐受剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞苷能够在 28 -天的治疗周期。 甲氨蝶呤和阿糖胞苷每个周期给药 3 次，最好在第 1、8 和 15 天给药。 如果短期毒性排除了每周一次的给药，治疗可能会延迟最多 3 天，例如第二次注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷可延迟至第 11 天，第三次注射可延迟至第 21 天。 将调整甲氨蝶呤和阿糖胞苷的剂量，以允许每个周期给药三剂，而无需将后续治疗周期推迟超过 7 天。

剂量限制性毒性将通过在 3 + 3 设计的连续患者队列中增加甲氨蝶呤和阿糖胞苷的剂量来确定。 由于对来那度胺和细胞毒性药物的耐受性可能会随着治疗周期数的增加而降低，因此剂量限制性毒性的评估将仅限于前两个周期。 在随后的治疗周期中减少剂量的要求将不被评为剂量限制性毒性。

如果在相同剂量水平治疗的 3 名患者中未观察到剂量限制性毒性，则接下来的 3 名患者将接受下一个更高剂量水平的治疗。 如果一名患者出现剂量限制性毒性，则另外 3 名患者将接受相同剂量水平的治疗。 如果在该水平治疗的 6 名患者中观察到不超过一种剂量限制性毒性，则接下来的 3 名患者将接受后续剂量水平的治疗。 如果在同一水平治疗的 3-6 名患者中有两名或更多名患者出现剂量限制性毒性，则将停止剂量递增。 低于观察到剂量限制性毒性水平的剂量水平定义了最大耐受剂量。

低于观察到剂量限制性毒性水平的剂量水平定义了甲氨蝶呤和阿糖胞苷的最大耐受剂量。 然而，如果在 25 mg 的来那度胺剂量下，甲氨蝶呤和阿糖胞苷不能增加到超过首剂水平，则来那度胺剂量将减至 20 mg，并且甲氨蝶呤/阿糖胞苷产生剂量限制性毒性的剂量水平将重复至来那度胺剂量为 20 毫克。 如果在 20 mg 的来那度胺剂量下，甲氨蝶呤和阿糖胞苷的剂量不能增加到超过第一个剂量水平，则来那度胺的剂量将减至 15 mg，并且甲氨蝶呤/阿糖胞苷的剂量水平会产生剂量限制性毒性，将用来那度胺重复剂量为 15 毫克。 如果，在 15 mg 的来那度胺剂量下，甲氨蝶呤和阿糖胞苷不能升高超过第一剂量水平，则达到剂量限制性毒性并且最大耐受剂量是能够与第一剂量水平的甲氨蝶呤联合的来那度胺的最高剂量和3 + 3 I 期设计中的阿糖胞苷。

甲氨蝶呤（粘膜炎、肝毒性）和阿糖胞苷（血液毒性、肝毒性）的毒性特征不同。 为了确定每种化合物的最大耐受剂量，在确定甲氨蝶呤/阿糖胞苷组合的最大耐受剂量（如剂量水平 1-5 中定义，见下文）后，可能需要进一步增加一种或其他药物的剂量. 如果发生剂量限制性血液毒性而没有伴随的剂量限制性粘膜炎或肝毒性，甲氨蝶呤的剂量可以增加而不伴随阿糖胞苷剂量的增加。 相反，如果发生严重的粘膜炎而没有伴随的剂量限制性血液毒性或肝毒性，阿糖胞苷的剂量可能会增加，而不会同时增加甲氨蝶呤的剂量。 协调主要研究者将根据观察到的毒性，使用为甲氨蝶呤/阿糖胞苷组合定义的水平，对个别药物的剂量进行修改。

在前两个治疗周期中观察到的毒性将在发生后 7 天内报告给试验办公室（如果在 24 小时内发生严重不良事件）。 根据下面列出的预定义标准，负责协调的主要研究者和试验协调员将决定毒性是否满足剂量限制毒性的要求。 在同一剂量水平纳入最多 6 名患者后，负责协调的主要研究者和试验协调员将根据本方案概述的原则决定是否可以安全地进入下一个剂量水平。 如果将毒性定为剂量限制是模棱两可的和/或协调主要研究者和试验协调员之间没有达成协议，则所有参与试验地点的主要研究者将被包括在决策过程中。 提高到下一个剂量水平需要更多的票数来支持而不是反对剂量递增。

剂量限制性毒性是：

• 在甲氨蝶呤/阿糖胞苷注射当天（第 8 天 + ≤ 3 天/第 15 天 + ≤ 6 天，第一个或第二个治疗周期；第二个或第三个周期的第 1 天，相当于第 29 天 + ≤前一个周期的 7 天）：中性粒细胞 < 500/µl，血小板 < 25.000/µl，肌酐清除率 < 60 ml/min，胆红素 ≥ 3.0 mg/dl，血清 AST/GOT 或 ALT/GPT ≥ 6 x 上限正常，粘膜炎 3 级或 4 级
• 在第一个或第二个治疗周期中减少甲氨蝶呤/阿糖胞苷剂量的要求
• 第一个或第二个治疗周期的来那度胺少于 21 天
• 第二或第三个治疗周期的毒性相关延迟超过 7 天
• 在第一个或第二个治疗周期中根据协议阻止继续治疗的任何其他毒性（过敏反应除外）

根据先前的治疗史，患者对 LeMLAR 方案的耐受性会有所不同。 为了提供最大的治疗效果，甲氨蝶呤和阿糖胞苷的剂量将在第 2 和第 4 周期后在个体患者中增加，如下所述，前提是在之前的治疗周期中没有发生剂量限制性毒性。 个体患者第 3 至 6 周期的剂量递增将不用于确定剂量限制性毒性。 这只会在周期 1 和 2 中完成。

除非发生肿瘤进展、不可接受的毒性或治疗不耐受，否则患者应接受 6 个治疗周期。 治疗不耐受包括医生或患者偏爱以不符合方案的方式中断或改变治疗。 如果根据 LeMLAR 协议提前停止治疗，其结果必须按照协议中概述的程序进行记录。

甲氨蝶呤和阿糖胞苷剂量水平的定义（3 - 6 名患者的队列）：

1级

第 1 - 2 周期：甲氨蝶呤 30 mg/m²，阿糖胞苷 75 mg/m²；第 3 - 4 周期：如果在第 1 周期和第 2 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 60 mg/m²，阿糖胞苷 150 mg/m²；第 5 - 6 周期：如果在第 3 和第 4 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 90 mg/m²，阿糖胞苷 225 mg/m²

2级

第 1 - 2 周期：甲氨蝶呤 60 mg/m²，阿糖胞苷 150 mg/m²；第 3 - 4 周期：如果在第 1 周期和第 2 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 90 mg/m²，阿糖胞苷 225 mg/m²；第 5 - 6 周期：如果在第 3 和第 4 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 120 mg/m²，阿糖胞苷 300 mg/m²

3级

第 1 - 2 周期：甲氨蝶呤 90 mg/m²，阿糖胞苷 225 mg/m²；第 3 - 4 周期：如果在第 1 周期和第 2 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 120 mg/m²，阿糖胞苷 300 mg/m²；第 5 - 6 周期：如果在第 3 和第 4 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 150 mg/m²，阿糖胞苷 375 mg/m²

4级

第 1 - 2 周期：甲氨蝶呤 120 mg/m²，阿糖胞苷 300 mg/m²；第 3 - 6 周期：如果在第 1 周期和第 2 周期中没有出现剂量限制性毒性：甲氨蝶呤 150 mg/m²，阿糖胞苷 375 mg/m²

5级

第 1 - 6 周期：甲氨蝶呤 150 mg/m²，阿糖胞苷 375 mg/m²

二期

第一阶段试验的结果将被总结并作为中期报告提交给 Celgene。 II 期的启动将需要确定最大耐受剂量的可靠数据，并至少在一些 I 期治疗的患者中证明临床活性。

总共 20 名可评估患者将接受最大耐受剂量水平的治疗。 如果在第一阶段中有 3 名患者接受了最大耐受剂量的治疗，那么第二阶段将增加另外 15 名患者。 如果 6 名患者在第一阶段接受治疗，则另外 12 名患者将被纳入第二阶段。

II 期患者将接受最多 6 个治疗周期。 如果前两个周期没有出现剂量限制性毒性，甲氨蝶呤和阿糖胞苷的剂量可能会在第 3 和第 4 个周期增加，如果第 3 和第 4 个周期没有出现毒性，则在第 5 和第 6 个周期再次增加。 在肿瘤进展、不可接受的毒性、不耐受或医生或患者偏好的情况下，治疗将提前停止。