Lenalidomida, MTX, Ara-C y Rituximab en linfomas de células B agresivos recidivantes (LeMLAR)

Fase I

El objetivo de la parte de la fase I del estudio es determinar las dosis máximas toleradas de metotrexato y citarabina que se pueden combinar con rituximab una vez por ciclo y lenalidomida de dosis completa de 3 semanas con 1 semana de descanso en 28 -ciclos de tratamiento de un día. Se administrará metotrexato y citarabina tres veces por ciclo, preferentemente los días 1, 8 y 15. Si la toxicidad a corto plazo impide la dosificación una vez por semana, el tratamiento puede retrasarse un máximo de 3 días, p. la segunda inyección de metotrexato y citarabina puede retrasarse hasta el día 11 y la tercera inyección hasta el día 21. Las dosis de metotrexato y citarabina se ajustarán para permitir la administración de tres dosis por ciclo sin necesidad de posponer el siguiente ciclo de tratamiento más de 7 días.

La toxicidad limitante de la dosis se determinará aumentando las dosis de metotrexato y citarabina en cohortes secuenciales de pacientes en un diseño de 3 + 3. Dado que es probable que la tolerancia a la lenalidomida y los agentes citotóxicos disminuya con el aumento del número de ciclos de tratamiento, la evaluación de la toxicidad limitante de la dosis se limitará a los dos primeros ciclos. El requerimiento de reducciones de dosis en ciclos de tratamiento subsiguientes no se calificará como toxicidad limitante de la dosis.

Si no se observa toxicidad limitante de la dosis en 3 pacientes tratados con el mismo nivel de dosis, los siguientes 3 pacientes serán tratados con el siguiente nivel de dosis más alto. Si un solo paciente experimenta toxicidad limitante de la dosis, otros 3 pacientes serán tratados con el mismo nivel de dosis. Si no se observa más de una toxicidad limitante de la dosis en 6 pacientes tratados con ese nivel, los siguientes 3 pacientes serán tratados con el nivel de dosis subsiguiente. Si dos o más de 3 a 6 pacientes tratados con el mismo nivel experimentan toxicidad limitante de la dosis, se detendrá el aumento de la dosis. El nivel de dosis por debajo del nivel donde se observó toxicidad limitante de la dosis define la dosis máxima tolerada.

El nivel de dosis por debajo del nivel en el que se observa toxicidad limitante de la dosis define las dosis máximas toleradas de metotrexato y citarabina. Sin embargo, si, a una dosis de lenalidomida de 25 mg, el metotrexato y la citarabina no pueden aumentarse más allá del primer nivel de dosis, la dosis de lenalidomida se reducirá a 20 mg, y el nivel de dosis de metotrexato/citarabina que produce toxicidad limitante de la dosis se repetirá en una dosis de lenalidomida de 20 mg. Si, a una dosis de lenalidomida de 20 mg, el metotrexato y la citarabina no pueden aumentarse más allá del primer nivel de dosis, la dosis de lenalidomida se reducirá a 15 mg, y el nivel de dosis de metotrexato/citarabina que produce toxicidad limitante de la dosis se repetirá con una dosis de lenalidomida. dosis de 15 mg. Si, a una dosis de lenalidomida de 15 mg, metotrexato y citarabina no pueden aumentarse más allá del primer nivel de dosis, se alcanza la toxicidad limitante de la dosis y la dosis máxima tolerada es la dosis más alta de lenalidomida que se puede combinar con el primer nivel de dosis de metotrexato y citarabina en un diseño 3+3 fase I.

Los perfiles de toxicidad de metotrexato (mucositis, hepatotoxicidad) y citarabina (hematotoxicidad, hepatotoxicidad) difieren. Para determinar la dosis máxima tolerada de cada compuesto, es posible que se requiera un mayor aumento de la dosis de uno u otro fármaco después de que se haya determinado la dosis máxima tolerada de la combinación de metotrexato/citarabina (como se define en los niveles de dosis 1 a 5, ver a continuación). . Si se produce hematotoxicidad limitante de la dosis sin mucositis o hepatotoxicidad limitante de la dosis concomitante, la dosis de metotrexato puede aumentarse sin un aumento concomitante de la dosis de citarabina. Por el contrario, si se produce mucositis grave sin hematotoxicidad o hepatotoxicidad limitante de la dosis concomitante, la dosis de citarabina puede aumentarse sin un aumento concomitante de la dosis de metotrexato. Las modificaciones de dosis de los fármacos individuales serán realizadas por el investigador principal coordinador de acuerdo con las toxicidades observadas utilizando los niveles definidos para la combinación de metotrexato/citarabina.

Las toxicidades observadas durante los dos primeros ciclos de tratamiento se informarán a la oficina del ensayo dentro de los 7 días posteriores a su ocurrencia (en caso de eventos adversos graves dentro de las 24 horas). Sobre la base de los criterios predefinidos que se enumeran a continuación, el investigador principal coordinador y el coordinador del ensayo decidirán si una toxicidad cumple o no los requisitos de una toxicidad limitante de la dosis. Después de la inclusión de hasta 6 pacientes en el mismo nivel de dosis, el investigador principal coordinador y el coordinador del ensayo decidirán, de acuerdo con los principios descritos en este protocolo, si es seguro pasar al siguiente nivel de dosis. Si calificar una toxicidad como limitante de la dosis es equívoco y/o no se obtiene un acuerdo entre el investigador principal coordinador y el coordinador del ensayo, los investigadores principales de todos los sitios del ensayo participantes se incluirán en el proceso de toma de decisiones. El paso al siguiente nivel de dosis requerirá más votos a favor que en contra del aumento de dosis.

Las toxicidades limitantes de la dosis son:

• cualquiera de los siguientes el día de la inyección de metotrexato/citarabina (día 8 + ≤ 3 días / día 15 + ≤ 6 días del primer o segundo ciclo de tratamiento; día 1 del segundo o tercer ciclo que equivale al día 29 + ≤ 7 días del ciclo anterior): neutrófilos < 500/µl, plaquetas < 25.000/µl, aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, bilirrubina ≥ 3,0 mg/dl, AST/GOT sérica o ALT/GPT ≥ 6 x límite superior de normal, mucositis grado 3 o 4
• requisito para la reducción de la dosis de metotrexato/citarabina en el primer o segundo ciclo de tratamiento
• menos de 21 días de lenalidomida en el primer o segundo ciclo de tratamiento
• retraso relacionado con la toxicidad del segundo o tercer ciclo de tratamiento en más de 7 días
• cualquier otra toxicidad que impida la continuación de la terapia según el protocolo en el primer o segundo ciclo de tratamiento (excepto reacciones alérgicas)

Según el historial de tratamiento previo, los pacientes variarán en su tolerancia al régimen LeMLAR. Para proporcionar el máximo beneficio terapéutico, las dosis de metotrexato y citarabina se aumentarán en pacientes individuales después de los ciclos 2 y 4, como se detalla a continuación, siempre que no se hayan producido toxicidades que limiten la dosis en los ciclos de tratamiento anteriores. El aumento de la dosis en los ciclos 3 a 6 en pacientes individuales no se utilizará para determinar la toxicidad limitante de la dosis. Esto solo se hará en los ciclos 1 y 2.

Los pacientes deben recibir 6 ciclos de tratamiento a menos que ocurra progresión del tumor, toxicidad inaceptable o intolerancia al tratamiento. La intolerancia al tratamiento incluye la preferencia del médico o del paciente de suspender o cambiar el tratamiento de una manera que no sea compatible con el protocolo. Si el tratamiento según el protocolo LeMLAR se interrumpe prematuramente, su resultado debe documentarse mediante los procedimientos descritos en el protocolo.

Definición de los niveles de dosis de metotrexato y citarabina (cohortes de 3 a 6 pacientes):

Nivel 1

Ciclos 1 - 2: metotrexato 30 mg/m², citarabina 75 mg/m²; ciclos 3 - 4: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 1 y 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; ciclos 5 - 6: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 3 y 4: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²

Nivel 2

Ciclos 1 - 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; ciclos 3 - 4: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 1 y 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; ciclos 5 - 6: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 3 y 4: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²

Nivel 3

Ciclos 1 - 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; ciclos 3 - 4: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 1 y 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; ciclos 5 - 6: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 3 y 4: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Nivel 4

Ciclos 1 - 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; ciclos 3 - 6: si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los ciclos 1 y 2: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Nivel 5

Ciclos 1 - 6: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Fase II

Los resultados de la parte de la fase I del ensayo se resumirán y se enviarán como un informe provisional a Celgene. El inicio de la fase II requerirá datos fiables que definan la dosis máxima tolerada y la demostración de actividad clínica en al menos algunos de los pacientes tratados en la fase I.

Se tratará un total de 20 pacientes evaluables al nivel de dosis máxima tolerada. Si en la fase I se trataban tres pacientes a la dosis máxima tolerada, en la fase II se añadirán otros 15. Si en la fase I se trataron seis pacientes, en la fase II se incluirán otros 12.

Los pacientes en la parte de la fase II recibirán un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Si no se produce toxicidad limitante de la dosis en los dos primeros ciclos, las dosis de metotrexato y citarabina pueden aumentarse en los ciclos 3 y 4 y, en caso de que no haya toxicidad en los ciclos 3 y 4, de nuevo en los ciclos 5 y 6. El tratamiento se suspenderá prematuramente en caso de progresión del tumor, toxicidad inaceptable, intolerancia o preferencia del médico o del paciente.