Lenalidomid, MTX, Ara-C och Rituximab vid återfall av aggressiva B-cellslymfom (LeMLAR)

Fas I

Målet med fas I-delen av studien är att bestämma de maximalt tolererade doser av metotrexat och cytarabin som kan kombineras med rituximab en gång per cykel och full dos 3 veckor på/1 vecka ledigt lenalidomid hos 28 -dagars behandlingscykler. Metotrexat och cytarabin ges tre gånger per cykel, helst dag 1, 8 och 15. Om korttidstoxicitet utesluter dosering en gång per vecka kan behandlingen försenas med högst 3 dagar, t.ex. den andra injektionen av metotrexat och cytarabin kan skjutas upp till dag 11 och den tredje injektionen till dag 21. Doserna av metotrexat och cytarabin kommer att justeras för att tillåta administrering av tre doser per cykel utan att den efterföljande behandlingscykeln behöver skjutas upp med mer än 7 dagar.

Dosbegränsande toxicitet kommer att bestämmas genom att öka doserna av metotrexat och cytarabin i sekventiella patientkohorter i en 3 + 3-design. Eftersom toleransen mot lenalidomid och cytotoxiska medel sannolikt minskar med ökande antal behandlingscykler, kommer utvärderingen av dosbegränsande toxicitet att begränsas till de första två cyklerna. Kravet på dosreduktioner i efterföljande behandlingscykler kommer inte att klassas som dosbegränsande toxicitet.

Om ingen dosbegränsande toxicitet observeras hos 3 patienter som behandlas med samma dosnivå, kommer de kommande 3 patienterna att behandlas med nästa högre dosnivå. Om en enda patient upplever dosbegränsande toxicitet kommer ytterligare 3 patienter att behandlas på samma dosnivå. Om inte mer än en dosbegränsande toxicitet observeras hos 6 patienter som behandlats på den nivån, kommer de kommande 3 patienterna att behandlas med den efterföljande dosnivån. Om två eller flera av 3 - 6 patienter som behandlas på samma nivå upplever dosbegränsande toxicitet, kommer dosökningen att stoppas. Dosnivån under den nivå där dosbegränsande toxicitet observerades definierar den maximalt tolererade dosen.

Dosnivån under den nivå där dosbegränsande toxicitet observeras definierar de maximalt tolererade doserna av metotrexat och cytarabin. Men om metotrexat och cytarabin inte kan eskaleras bortom den första dosnivån vid en lenalidomiddos på 25 mg, kommer lenalidomiddosen att minskas till 20 mg, och dosnivån metotrexat/cytarabin som ger dosbegränsande toxicitet kommer att upprepas vid en lenalidomiddos på 20 mg. Om, vid en lenalidomiddos på 20 mg, metotrexat och cytarabin inte kan eskaleras bortom den första dosnivån, kommer lenalidomiddosen att minskas till 15 mg, och metotrexat/cytarabindosnivån som ger dosbegränsande toxicitet kommer att upprepas med en lenalidomid dos på 15 mg. Om metotrexat och cytarabin vid en lenalidomiddos på 15 mg inte kan eskaleras utöver den första dosnivån, uppnås dosbegränsande toxicitet och den maximalt tolererade dosen är den högsta dosen av lenalidomid som kan kombineras med den första dosnivån av metotrexat och cytarabin i en 3 + 3 fas I-design.

Toxicitetsprofilerna för metotrexat (mukosit, levertoxicitet) och cytarabin (hematotoxicitet, hepatotoxicitet) skiljer sig åt. För att bestämma den maximalt tolererade dosen av varje förening kan ytterligare dosökning av ett eller annat läkemedel krävas efter att den maximalt tolererade dosen av metotrexat/cytarabin-kombinationen (enligt definitionen i dosnivåerna 1 - 5, se nedan) har bestämts . Om dosbegränsande hematotoxicitet uppträder utan samtidig dosbegränsande mukosit eller levertoxicitet, kan dosen av metotrexat eskaleras utan samtidig ökning av cytarabindosen. Omvänt, om allvarlig mukosit inträffar utan samtidig dosbegränsande hematotoxicitet eller levertoxicitet, kan dosen av cytarabin eskaleras utan samtidig ökning av metotrexatdosen. Dosjusteringar av individuella läkemedel kommer att göras av den samordnande forskningsledaren i enlighet med de observerade toxiciteterna med användning av nivåerna definierade för metotrexat/cytarabin-kombinationen.

Toxiciteter som observerats under de två första behandlingscyklerna kommer att rapporteras till prövningskontoret inom 7 dagar efter att de inträffat (vid allvarliga biverkningar inom 24 timmar). Baserat på de fördefinierade kriterierna nedan kommer den samordnande huvudutredaren och försökskoordinatorn att besluta om en toxicitet uppfyller kraven för en dosbegränsande toxicitet eller inte. Efter inkludering av upp till 6 patienter på samma dosnivå kommer den samordnande forskningsledaren och försökskoordinatorn att besluta enligt principerna som beskrivs i detta protokoll om det är säkert att gå vidare till nästa dosnivå. Om klassificeringen av en toxicitet som dosbegränsande är tvetydig och/eller ingen överenskommelse uppnås mellan den samordnande huvudutredaren och försökskoordinatorn, kommer huvudutredarna för alla deltagande försöksplatser att inkluderas i beslutsprocessen. Att gå upp till nästa dosnivå kommer att kräva fler röster för att vara för än emot dosökning.

Dosbegränsande toxiciteter är:

• något av följande på dagen för metotrexat/cytarabininjektion (dag 8 + ≤ 3 dagar / dag 15 + ≤ 6 dagar av den första eller andra behandlingscykeln; dag 1 i den andra eller tredje cykeln vilket motsvarar dag 29 + ≤ 7 dagar av föregående cykel): neutrofiler < 500/µl, trombocyter < 25 000/µl, kreatininclearance < 60 ml/min, bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, serum AST/GOT eller ALT/GPT ≥ 6 x övre gräns av normal, mukosit grad 3 eller 4
• krav på dosreduktion av metotrexat/cytarabin i den första eller andra behandlingscykeln
• färre än 21 dagar med lenalidomid i den första eller andra behandlingscykeln
• toxicitetsrelaterad fördröjning av andra eller tredje behandlingscykeln med mer än 7 dagar
• någon annan toxicitet som förhindrar fortsatt behandling enligt protokoll i den första eller andra behandlingscykeln (förutom allergiska reaktioner)

Beroende på tidigare behandlingshistoria kommer patienterna att variera i sin tolerans mot LeMLAR-regimen. För att ge maximal terapeutisk nytta kommer doserna av metotrexat och cytarabin att eskaleras inom individuella patienter efter cyklerna 2 och 4 enligt nedan, förutsatt att inga dosbegränsande toxiciteter inträffat under tidigare behandlingscykler. Dosökning i cyklerna 3 till 6 hos enskilda patienter kommer inte att användas för att fastställa dosbegränsande toxicitet. Detta kommer endast att göras i cykel 1 och 2.

Patienter bör få 6 behandlingscykler om inte tumörprogression, oacceptabel toxicitet eller behandlingsintolerans inträffar. Behandlingsintolerans inkluderar läkares eller patientens preferenser att avbryta eller ändra behandling på ett sätt som inte är förenligt med protokollet. Om behandling enligt LeMLAR-protokollet avbryts i förtid, måste resultatet dokumenteras med de procedurer som beskrivs i protokollet.

Definition av dosnivåer av metotrexat och cytarabin (kohorter på 3 - 6 patienter):

Nivå 1

Cykler 1 - 2: metotrexat 30 mg/m², cytarabin 75 mg/m²; cykler 3 - 4: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 1 och 2: metotrexat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; cykler 5 - 6: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 3 och 4: metotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²

Nivå 2

Cykler 1 - 2: metotrexat 60 mg/m², cytarabin 150 mg/m²; cykler 3 - 4: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 1 och 2: metotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; cykler 5 - 6: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 3 och 4: metotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²

Nivå 3

Cykler 1 - 2: metotrexat 90 mg/m², cytarabin 225 mg/m²; cykler 3 - 4: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 1 och 2: metotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; cykler 5 - 6: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 3 och 4: metotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Nivå 4

Cykler 1 - 2: metotrexat 120 mg/m², cytarabin 300 mg/m²; cykler 3 - 6: om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar i cyklerna 1 och 2: metotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Nivå 5

Cykel 1 - 6: metotrexat 150 mg/m², cytarabin 375 mg/m²

Fas II

Resultaten av fas I-delen av försöket kommer att sammanfattas och lämnas som en delrapport till Celgene. Initiering av fas II kommer att kräva tillförlitliga data som definierar den maximala tolererade dosen och demonstration av klinisk aktivitet hos åtminstone några av patienterna som behandlas i fas I.

Totalt 20 utvärderbara patienter kommer att behandlas med maximal tolererad dosnivå. Om i fas I tre patienter behandlades med den maximalt tolererade dosen, kommer ytterligare 15 att läggas till i fas II. Om sex patienter behandlades i fas I, kommer ytterligare 12 att inkluderas i fas II.

Patienter i fas II-delen kommer att få maximalt 6 behandlingscykler. Om ingen dosbegränsande toxicitet inträffar under de första två cyklerna, kan doserna av metotrexat och cytarabin eskaleras i cyklerna 3 och 4, och, om inga toxiciteter inträffar i cyklerna 3 och 4, igen i cyklerna 5 och 6. Behandlingen kommer att avbrytas i förtid vid tumörprogression, oacceptabel toxicitet, intolerans eller läkares eller patientens preferenser.