Леналидомид, метотрексат, ара-С и ритуксимаб при рецидивах агрессивных В-клеточных лимфом (LeMLAR)

Фаза I

Цель фазы I исследования состоит в том, чтобы определить максимально переносимые дозы метотрексата и цитарабина, которые можно было бы комбинировать с ритуксимабом один раз в цикле и полной дозой леналидомида 3 недели приема/1 недели перерыва у 28 пациентов. -дневные циклы лечения. Метотрексат и цитарабин будут вводиться три раза за цикл, предпочтительно в дни 1, 8 и 15. Если краткосрочная токсичность не позволяет принимать препарат один раз в неделю, лечение можно отложить максимум на 3 дня, например. вторую инъекцию метотрексата и цитарабина можно отложить до 11-го дня, а третью — до 21-го дня. Дозы метотрексата и цитарабина будут скорректированы таким образом, чтобы можно было вводить три дозы за цикл без необходимости отсрочки последующего цикла лечения более чем на 7 дней.

Дозолимитирующая токсичность будет определяться путем увеличения доз метотрексата и цитарабина в последовательных когортах пациентов по схеме 3+3. Поскольку толерантность к леналидомиду и цитотоксическим агентам, вероятно, снижается с увеличением числа циклов лечения, оценка дозолимитирующей токсичности будет ограничена первыми двумя циклами. Требование снижения дозы в последующих циклах лечения не будет расцениваться как ограничивающая дозу токсичность.

Если дозолимитирующая токсичность не наблюдается у 3 пациентов, получавших одинаковую дозу, следующие 3 пациента будут получать следующую более высокую дозу. Если у одного пациента наблюдается дозолимитирующая токсичность, еще 3 пациента будут получать лечение в той же дозе. Если у 6 пациентов, получавших лечение на этом уровне, наблюдается не более одной дозолимитирующей токсичности, следующие 3 пациента будут получать лечение на следующем уровне дозы. Если у двух или более из 3–6 пациентов, получавших лечение на одном уровне, возникает дозолимитирующая токсичность, повышение дозы прекращается. Уровень дозы ниже уровня, при котором наблюдалась ограничивающая дозу токсичность, определяет максимально переносимую дозу.

Уровень дозы ниже уровня, при котором наблюдается дозолимитирующая токсичность, определяет максимально переносимые дозы метотрексата и цитарабина. Однако, если при дозе леналидомида 25 мг метотрексат и цитарабин не могут быть увеличены за пределы первого уровня дозы, доза леналидомида будет снижена до 20 мг, а уровень дозы метотрексата/цитарабина, приводящий к ограничивающей дозу токсичности, будет повторяться при леналидомид в дозе 20 мг. Если при дозе леналидомида 20 мг метотрексат и цитарабин не могут быть увеличены за пределы первого уровня дозы, доза леналидомида будет снижена до 15 мг, а уровень дозы метотрексата/цитарабина, приводящий к ограничивающей дозу токсичности, будет повторен с леналидомидом. доза 15 мг. Если при дозе леналидомида 15 мг метотрексат и цитарабин не могут быть увеличены за пределы первого уровня дозы, достигается дозолимитирующая токсичность, и максимально переносимая доза представляет собой самую высокую дозу леналидомида, которую можно комбинировать с первым уровнем дозы метотрексата и цитарабин в схеме 3+3 фазы I.

Профили токсичности метотрексата (мукозит, гепатотоксичность) и цитарабина (гематотоксичность, гепатотоксичность) различаются. Чтобы определить максимально переносимую дозу каждого соединения, может потребоваться дальнейшее повышение дозы того или иного препарата после определения максимально переносимой дозы комбинации метотрексат/цитарабин (как определено для уровней доз 1–5, см. ниже). . Если дозолимитирующая гематотоксичность возникает без сопутствующего дозолимитирующего мукозита или гепатотоксичности, доза метотрексата может быть увеличена без сопутствующего увеличения дозы цитарабина. И наоборот, если развивается тяжелый мукозит без сопутствующей дозозависимой гематотоксичности или гепатотоксичности, доза цитарабина может быть увеличена без сопутствующего увеличения дозы метотрексата. Модификации дозы отдельных препаратов будут производиться главным исследователем-координатором в соответствии с наблюдаемой токсичностью с использованием уровней, определенных для комбинации метотрексат/цитарабин.

О токсичности, наблюдаемой в течение первых двух циклов лечения, будет сообщено в исследовательский офис в течение 7 дней после ее возникновения (в случае серьезных нежелательных явлений в течение 24 часов). На основании предварительно определенных критериев, перечисленных ниже, главный исследователь-координатор и координатор исследования решат, соответствует ли токсичность требованиям ограничивающей дозу токсичности. После включения до 6 пациентов на один и тот же уровень дозы главный исследователь-координатор и координатор исследования в соответствии с принципами, изложенными в этом протоколе, решат, безопасно ли переходить к следующему уровню дозы. Если оценка токсичности как ограничивающей дозу сомнительна и/или между главным исследователем-координатором и координатором исследования не достигнуто согласия, главные исследователи всех участвующих центров исследования будут включены в процесс принятия решения. Переход на следующий уровень дозы потребует большего количества голосов за, чем против повышения дозы.

Дозолимитирующая токсичность:

• любое из следующего в день инъекции метотрексата/цитарабина (день 8 + ≤ 3 дня/день 15 + ≤ 6 дней первого или второго цикла лечения; день 1 второго или третьего цикла, что эквивалентно дню 29 + ≤ 7 дней предыдущего цикла): нейтрофилы < 500/мкл, тромбоциты < 25 000/мкл, клиренс креатинина < 60 мл/мин, билирубин ≥ 3,0 мг/дл, АСТ/ГОТ или АЛТ/ГПТ в сыворотке ≥ 6 x верхний предел в норме, мукозит 3 или 4 степени
• потребность в снижении дозы метотрексата/цитарабина в первом или втором цикле лечения
• менее 21 дня приема леналидомида в первом или втором цикле лечения
• связанная с токсичностью задержка второго или третьего цикла лечения более чем на 7 дней
• любая другая токсичность, препятствующая продолжению терапии по протоколу в первом или втором цикле лечения (кроме аллергических реакций)

В зависимости от предыдущей истории лечения пациенты будут различаться по своей переносимости режима LeMLAR. Для обеспечения максимального терапевтического эффекта дозы метотрексата и цитарабина будут увеличиваться у отдельных пациентов после циклов 2 и 4, как подробно описано ниже, при условии, что в предыдущих циклах лечения не возникало токсичности, ограничивающей дозу. Повышение дозы в циклах с 3 по 6 у отдельных пациентов не будет использоваться для определения дозолимитирующей токсичности. Это будет сделано только в циклах 1 и 2.

Пациенты должны получить 6 циклов лечения, если не происходит прогрессирования опухоли, неприемлемой токсичности или непереносимости лечения. Непереносимость лечения включает в себя желание врача или пациента прекратить лечение или изменить его способом, несовместимым с протоколом. В случае досрочного прекращения лечения по протоколу LeMLAR его результат должен быть документально оформлен в соответствии с процедурами, изложенными в протоколе.

Определение уровней доз метотрексата и цитарабина (группы из 3-6 пациентов):

1-й уровень

Циклы 1-2: метотрексат 30 мг/м², цитарабин 75 мг/м²; циклы 3–4: если в циклах 1 и 2 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 60 мг/м², цитарабин 150 мг/м²; циклы 5–6: если в циклах 3 и 4 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 90 мг/м², цитарабин 225 мг/м²

Уровень 2

Циклы 1-2: метотрексат 60 мг/м², цитарабин 150 мг/м²; циклы 3–4: если в циклах 1 и 2 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 90 мг/м², цитарабин 225 мг/м²; циклы 5–6: если в циклах 3 и 4 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 120 мг/м², цитарабин 300 мг/м²

Уровень 3

Циклы 1-2: метотрексат 90 мг/м², цитарабин 225 мг/м²; циклы 3 - 4: если в циклах 1 и 2 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 120 мг/м², цитарабин 300 мг/м²; циклы 5–6: если в циклах 3 и 4 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 150 мг/м², цитарабин 375 мг/м²

Уровень 4

Циклы 1-2: метотрексат 120 мг/м², цитарабин 300 мг/м²; циклы 3–6: если в циклах 1 и 2 не возникает дозолимитирующей токсичности: метотрексат 150 мг/м², цитарабин 375 мг/м²

Уровень 5

Циклы 1-6: метотрексат 150 мг/м², цитарабин 375 мг/м²

Фаза II

Результаты фазы I испытания будут обобщены и представлены в виде промежуточного отчета компании «Селджен». Для начала фазы II потребуются надежные данные, определяющие максимально переносимую дозу и демонстрацию клинической активности, по крайней мере, у некоторых пациентов, получавших лечение в фазе I.

В общей сложности 20 поддающихся оценке пациентов будут получать лечение на максимально переносимом уровне дозы. Если в фазе I трех пациентов лечили максимально переносимой дозой, то в фазе II добавятся еще 15. Если шесть пациентов прошли лечение в фазе I, то еще 12 будут включены в фазу II.

Пациенты в фазе II получат максимум 6 циклов лечения. Если дозозависимая токсичность не возникает в первых двух циклах, дозы метотрексата и цитарабина могут быть повышены в циклах 3 и 4, а при отсутствии токсичности в циклах 3 и 4 - снова в циклах 5 и 6. Лечение будет прекращено преждевременно в случае прогрессирования опухоли, неприемлемой токсичности, непереносимости или предпочтения врача или пациента.