Lénalidomide, MTX, Ara-C et Rituximab dans les lymphomes à cellules B agressifs récidivants (LeMLAR)

La phase I

L'objectif de la phase I de l'étude est de déterminer les doses maximales tolérées de méthotrexate et de cytarabine pouvant être associées au rituximab une fois par cycle et à la dose complète de lénalidomide pendant 3 semaines et 1 semaine sans lénalidomide chez 28 cycles de traitement d'une journée. Le méthotrexate et la cytarabine seront administrés trois fois par cycle, de préférence les jours 1, 8 et 15. Si la toxicité à court terme empêche l'administration une fois par semaine, le traitement peut être retardé d'un maximum de 3 jours, par ex. la deuxième injection de méthotrexate et de cytarabine peut être retardée jusqu'au jour 11 et la troisième injection jusqu'au jour 21. Les doses de méthotrexate et de cytarabine seront ajustées pour permettre l'administration de trois doses par cycle sans qu'il soit nécessaire de reporter le cycle de traitement suivant de plus de 7 jours.

La toxicité limitant la dose sera déterminée en augmentant les doses de méthotrexate et de cytarabine dans des cohortes séquentielles de patients dans un schéma 3 + 3. Étant donné que la tolérance au lénalidomide et aux agents cytotoxiques est susceptible de diminuer avec l'augmentation du nombre de cycles de traitement, l'évaluation de la toxicité dose-limitante sera limitée aux deux premiers cycles. L'exigence de réductions de dose dans les cycles de traitement ultérieurs ne sera pas considérée comme une toxicité limitant la dose.

Si aucune toxicité dose-limitante n'est observée chez 3 patients traités au même niveau de dose, les 3 patients suivants seront traités au niveau de dose immédiatement supérieur. Si un seul patient présente une toxicité dose-limitante, 3 autres patients seront traités au même niveau de dose. Si pas plus d'une toxicité dose-limitante n'est observée chez 6 patients traités à ce niveau, les 3 patients suivants seront traités au niveau de dose suivant. Si au moins deux des 3 à 6 patients traités au même niveau présentent une toxicité limitant la dose, l'augmentation de la dose sera arrêtée. Le niveau de dose inférieur au niveau auquel une toxicité limitant la dose a été observée définit la dose maximale tolérée.

Le niveau de dose inférieur au niveau où une toxicité dose-limitante est observée définit les doses maximales tolérées de méthotrexate et de cytarabine. Cependant, si, à une dose de lénalidomide de 25 mg, le méthotrexate et la cytarabine ne peuvent pas être augmentés au-delà du premier niveau de dose, la dose de lénalidomide sera réduite à 20 mg, et le niveau de dose de méthotrexate/cytarabine produisant une toxicité limitant la dose sera répété à une dose de lénalidomide de 20 mg. Si, à une dose de lénalidomide de 20 mg, le méthotrexate et la cytarabine ne peuvent pas être augmentés au-delà du premier niveau de dose, la dose de lénalidomide sera réduite à 15 mg, et le niveau de dose de méthotrexate/cytarabine produisant une toxicité limitant la dose sera répété avec un lénalidomide dose de 15 mg. Si, à une dose de lénalidomide de 15 mg, le méthotrexate et la cytarabine ne peuvent pas être augmentés au-delà du premier niveau de dose, la toxicité limitant la dose est atteinte et la dose maximale tolérée est la dose la plus élevée de lénalidomide pouvant être associée au premier niveau de dose de méthotrexate et cytarabine dans un design 3 + 3 phase I.

Les profils de toxicité du méthotrexate (mucosite, hépatotoxicité) et de la cytarabine (hématotoxicité, hépatotoxicité) diffèrent. Afin de déterminer la dose maximale tolérée de chaque composé, une augmentation supplémentaire de la dose de l'un ou l'autre médicament peut être nécessaire après que la dose maximale tolérée de l'association méthotrexate/cytarabine (telle que définie dans les niveaux de dose 1 à 5, voir ci-dessous) a été déterminée. . Si une hématotoxicité dose-limitante survient sans mucosite ou hépatotoxicité dose-limitante concomitante, la dose de méthotrexate peut être augmentée sans augmentation concomitante de la dose de cytarabine. Inversement, si une mucosite sévère survient sans hématotoxicité ou hépatotoxicité concomitante limitant la dose, la dose de cytarabine peut être augmentée sans augmentation concomitante de la dose de méthotrexate. Les modifications de dose des médicaments individuels seront effectuées par l'investigateur principal coordonnateur en fonction des toxicités observées en utilisant les niveaux définis pour la combinaison méthotrexate/cytarabine.

Les toxicités observées au cours des deux premiers cycles de traitement seront signalées au bureau d'essai dans les 7 jours suivant leur survenue (en cas d'événements indésirables graves dans les 24 heures). Sur la base des critères prédéfinis énumérés ci-dessous, l'investigateur principal coordinateur et le coordinateur de l'essai décideront si une toxicité répond ou non aux exigences d'une toxicité limitant la dose. Après l'inclusion d'un maximum de 6 patients au même niveau de dose, l'investigateur principal coordinateur et le coordinateur de l'essai décideront, conformément aux principes énoncés dans ce protocole, s'il est sûr de passer au niveau de dose suivant. Si la classification d'une toxicité comme dose-limitante est équivoque et/ou si aucun accord n'est obtenu entre l'investigateur principal coordonnateur et le coordinateur de l'essai, les investigateurs principaux de tous les sites d'essai participants seront inclus dans le processus de prise de décision. Le passage au niveau de dose suivant nécessitera plus de votes en faveur que contre l'augmentation des doses.

Les toxicités dose-limitantes sont :

• l'un des événements suivants le jour de l'injection de méthotrexate/cytarabine (jour 8 + ≤ 3 jours / jour 15 + ≤ 6 jours du premier ou du deuxième cycle de traitement ; jour 1 du deuxième ou du troisième cycle qui équivaut au jour 29 + ≤ 7 jours du cycle précédent) : neutrophiles < 500/µl, plaquettes < 25 000/µl, clairance de la créatinine < 60 ml/min, bilirubine ≥ 3,0 mg/dl, AST/GOT ou ALT/GPT sériques ≥ 6 x limite supérieure de normal, mucosite grade 3 ou 4
• nécessité de réduire la dose de méthotrexate/cytarabine au cours du premier ou du deuxième cycle de traitement
• moins de 21 jours de lénalidomide dans le premier ou le deuxième cycle de traitement
• retard lié à la toxicité du deuxième ou du troisième cycle de traitement de plus de 7 jours
• toute autre toxicité empêchant la poursuite du traitement selon le protocole dans le premier ou le deuxième cycle de traitement (sauf réactions allergiques)

Selon les antécédents de traitement, la tolérance des patients au traitement LeMLAR variera. Pour fournir un bénéfice thérapeutique maximal, les doses de méthotrexate et de cytarabine seront augmentées chez chaque patient après les cycles 2 et 4, comme indiqué ci-dessous, à condition qu'aucune toxicité limitant la dose ne se soit produite au cours des cycles de traitement précédents. L'escalade de dose dans les cycles 3 à 6 chez des patients individuels ne sera pas utilisée pour déterminer la toxicité limitant la dose. Cela ne se fera qu'aux cycles 1 et 2.

Les patients doivent recevoir 6 cycles de traitement sauf en cas de progression tumorale, de toxicité inacceptable ou d'intolérance au traitement. L'intolérance au traitement comprend la préférence du médecin ou du patient d'interrompre ou de modifier le traitement d'une manière non compatible avec le protocole. Si un traitement selon le protocole LeMLAR est arrêté prématurément, son résultat doit être documenté par les procédures décrites dans le protocole.

Définition des niveaux de dose de méthotrexate et de cytarabine (cohortes de 3 à 6 patients) :

Niveau 1

Cycles 1 - 2 : méthotrexate 30 mg/m², cytarabine 75 mg/m² ; cycles 3 - 4 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 1 et 2 : méthotrexate 60 mg/m², cytarabine 150 mg/m² ; cycles 5 - 6 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 3 et 4 : méthotrexate 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m²

Niveau 2

Cycles 1 - 2 : méthotrexate 60 mg/m², cytarabine 150 mg/m² ; cycles 3 - 4 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 1 et 2 : méthotrexate 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m² ; cycles 5 - 6 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 3 et 4 : méthotrexate 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m²

Niveau 3

Cycles 1 - 2 : méthotrexate 90 mg/m², cytarabine 225 mg/m² ; cycles 3 - 4 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 1 et 2 : méthotrexate 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m² ; cycles 5 - 6 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 3 et 4 : méthotrexate 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Niveau 4

Cycles 1 - 2 : méthotrexate 120 mg/m², cytarabine 300 mg/m² ; cycles 3 à 6 : si aucune toxicité dose-limitante ne survient aux cycles 1 et 2 : méthotrexate 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Niveau 5

Cycles 1 à 6 : méthotrexate 150 mg/m², cytarabine 375 mg/m²

Phase II

Les résultats de la phase I de l'essai seront résumés et soumis sous forme de rapport intermédiaire à Celgene. L'initiation de la phase II nécessitera des données fiables définissant la dose maximale tolérée et la démonstration de l'activité clinique chez au moins une partie des patients traités en phase I.

Un total de 20 patients évaluables seront traités à la dose maximale tolérée. Si en phase I trois patients ont été traités à la dose maximale tolérée, 15 autres seront ajoutés en phase II. Si six patients ont été traités en phase I, 12 autres seront inclus en phase II.

Les patients de la phase II recevront un maximum de 6 cycles de traitement. Si aucune toxicité dose-limitante ne survient au cours des deux premiers cycles, les doses de méthotrexate et de cytarabine peuvent être augmentées aux cycles 3 et 4, et, en cas d'absence de toxicité aux cycles 3 et 4, à nouveau aux cycles 5 et 6. Le traitement sera arrêté prématurément en cas de progression tumorale, de toxicité inacceptable, d'intolérance ou de préférence du médecin ou du patient.