Lenalidomide, MTX, Ara-C e Rituximab nei linfomi a cellule B aggressivi recidivati (LeMLAR)

Fase I

L'obiettivo della parte di fase I dello studio è determinare le dosi massime tollerate di metotrexato e citarabina che possono essere combinate con rituximab una volta per ciclo e lenalidomide a dose piena 3 settimane sì/1 settimana no in 28 cicli di trattamento di una giornata. Il metotrexato e la citarabina verranno somministrati tre volte per ciclo, preferibilmente nei giorni 1, 8 e 15. Se la tossicità a breve termine preclude la somministrazione di una volta alla settimana, il trattamento può essere ritardato di un massimo di 3 giorni, ad es. la seconda iniezione di metotrexato e citarabina può essere ritardata fino al giorno 11 e la terza iniezione fino al giorno 21. Le dosi di metotrexato e citarabina saranno aggiustate per consentire la somministrazione di tre dosi per ciclo senza la necessità di posticipare il successivo ciclo di trattamento di oltre 7 giorni.

La tossicità dose-limitante sarà determinata aumentando le dosi di metotrexato e citarabina in coorti sequenziali di pazienti in un disegno 3 + 3. Poiché è probabile che la tolleranza alla lenalidomide e agli agenti citotossici diminuisca con l'aumentare del numero di cicli di trattamento, la valutazione della tossicità dose-limitante sarà limitata ai primi due cicli. La richiesta di riduzioni della dose nei successivi cicli di trattamento non sarà classificata come tossicità dose-limitante.

Se non si osserva alcuna tossicità dose-limitante in 3 pazienti trattati allo stesso livello di dose, i successivi 3 pazienti saranno trattati al successivo livello di dose più alto. Se un singolo paziente manifesta tossicità dose-limitante, altri 3 pazienti saranno trattati allo stesso livello di dose. Se non si osserva più di una tossicità dose-limitante in 6 pazienti trattati a quel livello, i successivi 3 pazienti saranno trattati al successivo livello di dose. Se due o più pazienti su 3-6 trattati allo stesso livello presentano tossicità dose-limitante, l'aumento della dose verrà interrotto. Il livello di dose al di sotto del livello in cui è stata osservata la tossicità dose-limitante definisce la dose massima tollerata.

Il livello di dose al di sotto del livello in cui si osserva tossicità dose-limitante definisce le dosi massime tollerate di metotrexato e citarabina. Tuttavia, se, a una dose di lenalidomide di 25 mg, metotrexato e citarabina non possono essere aumentati oltre il primo livello di dose, la dose di lenalidomide sarà ridotta a 20 mg e il livello di dose di metotrexato/citarabina che produce tossicità dose-limitante sarà ripetuto a una dose di lenalidomide di 20 mg. Se, a una dose di lenalidomide di 20 mg, metotrexato e citarabina non possono essere aumentati oltre il primo livello di dose, la dose di lenalidomide sarà ridotta a 15 mg e il livello di dose di metotrexato/citarabina che produce tossicità dose-limitante sarà ripetuto con un lenalidomide dose di 15 mg. Se, a una dose di lenalidomide di 15 mg, metotrexato e citarabina non possono essere aumentati oltre il primo livello di dose, si raggiunge la tossicità dose-limitante e la dose massima tollerata è la dose più alta di lenalidomide che può essere combinata con il primo livello di dose di metotrexato e citarabina in un progetto di fase I 3 + 3.

I profili di tossicità del metotrexato (mucosite, epatotossicità) e della citarabina (ematotossicità, epatotossicità) differiscono. Al fine di determinare la dose massima tollerata di ciascun composto, può essere necessario un ulteriore aumento della dose di uno o dell'altro farmaco dopo che è stata determinata la dose massima tollerata della combinazione metotrexato/citarabina (come definita nei livelli di dose 1 - 5, vedere di seguito). . Se si verifica ematotossicità dose-limitante senza una concomitante mucosite o epatotossicità dose-limitante, la dose di metotrexato può essere aumentata senza concomitante aumento della dose di citarabina. Al contrario, se si verifica una mucosite grave senza concomitante ematotossicità o epatotossicità limitanti la dose, la dose di citarabina può essere aumentata senza un concomitante aumento della dose di metotrexato. Le modifiche della dose dei singoli farmaci saranno apportate dal ricercatore principale coordinatore in base alle tossicità osservate utilizzando i livelli definiti per la combinazione metotrexato/citarabina.

Le tossicità osservate durante i primi due cicli di trattamento saranno segnalate all'ufficio di sperimentazione entro 7 giorni dal loro verificarsi (in caso di eventi avversi gravi entro 24 ore). Sulla base dei criteri predefiniti elencati di seguito, il ricercatore principale coordinatore e il coordinatore della sperimentazione decideranno se una tossicità soddisfa o meno i requisiti di una tossicità dose-limitante. Dopo l'inclusione di un massimo di 6 pazienti allo stesso livello di dose, il ricercatore principale coordinatore e il coordinatore dello studio decideranno in base ai principi delineati in questo protocollo se è sicuro passare al livello di dose successivo. Se la classificazione di una tossicità come dose-limitante è equivoca e/o non si ottiene alcun accordo tra il ricercatore principale coordinatore e il coordinatore della sperimentazione, i ricercatori principali di tutti i siti di sperimentazione partecipanti saranno inclusi nel processo decisionale. Il passaggio al livello di dose successivo richiederà più voti a favore che contro l'escalation della dose.

Le tossicità dose-limitanti sono:

• uno qualsiasi dei seguenti nel giorno dell'iniezione di metotrexato/citarabina (giorno 8 + ≤ 3 giorni / giorno 15 + ≤ 6 giorni del primo o secondo ciclo di trattamento; giorno 1 del secondo o terzo ciclo che è equivalente al giorno 29 + ≤ 7 giorni del ciclo precedente): neutrofili < 500/µl, piastrine < 25.000/µl, clearance della creatinina < 60 ml/min, bilirubina ≥ 3,0 mg/dl, AST/GOT o ALT/GPT sierici ≥ 6 x limite superiore del normale, mucosite di grado 3 o 4
• necessità di riduzione della dose di metotrexato/citarabina nel primo o nel secondo ciclo di trattamento
• meno di 21 giorni di lenalidomide nel primo o nel secondo ciclo di trattamento
• ritardo dovuto alla tossicità del secondo o terzo ciclo di trattamento superiore a 7 giorni
• qualsiasi altra tossicità che impedisca la continuazione della terapia secondo il protocollo nel primo o nel secondo ciclo di trattamento (ad eccezione delle reazioni allergiche)

A seconda della precedente storia di trattamento, i pazienti varieranno nella loro tolleranza al regime LeMLAR. Per fornire il massimo beneficio terapeutico, le dosi di metotrexato e citarabina saranno aumentate nei singoli pazienti dopo i cicli 2 e 4 come descritto di seguito, a condizione che non si siano verificate tossicità limitanti la dose nei cicli di trattamento precedenti. L'aumento della dose nei cicli da 3 a 6 nei singoli pazienti non sarà utilizzato per determinare la tossicità dose-limitante. Questo sarà fatto solo nei cicli 1 e 2.

I pazienti devono ricevere 6 cicli di trattamento a meno che non si verifichi progressione del tumore, tossicità inaccettabile o intolleranza al trattamento. L'intolleranza al trattamento include la preferenza del medico o del paziente di interrompere o modificare il trattamento in modo non compatibile con il protocollo. Se il trattamento secondo il protocollo LeMLAR viene interrotto prematuramente, il suo risultato deve essere documentato dalle procedure descritte nel protocollo.

Definizione dei livelli di dose di metotrexato e citarabina (coorti di 3 - 6 pazienti):

Livello 1

Cicli 1 - 2: metotrexato 30 mg/m², citarabina 75 mg/m²; cicli 3 - 4: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 1 e 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; cicli 5 - 6: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 3 e 4: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²

Livello 2

Cicli 1 - 2: metotrexato 60 mg/m², citarabina 150 mg/m²; cicli 3 - 4: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 1 e 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; cicli 5 - 6: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 3 e 4: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²

Livello 3

Cicli 1 - 2: metotrexato 90 mg/m², citarabina 225 mg/m²; cicli 3 - 4: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 1 e 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; cicli 5 - 6: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 3 e 4: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Livello 4

Cicli 1 - 2: metotrexato 120 mg/m², citarabina 300 mg/m²; cicli 3 - 6: se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante nei cicli 1 e 2: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Livello 5

Cicli 1 - 6: metotrexato 150 mg/m², citarabina 375 mg/m²

Fase II

I risultati della parte di fase I della sperimentazione saranno riassunti e inviati come rapporto intermedio a Celgene. L'inizio della fase II richiederà dati affidabili che definiscano la dose massima tollerata e la dimostrazione dell'attività clinica in almeno alcuni dei pazienti trattati nella fase I.

Un totale di 20 pazienti valutabili sarà trattato al massimo livello di dose tollerata. Se nella fase I tre pazienti sono stati trattati alla massima dose tollerata, nella fase II se ne aggiungeranno altri 15. Se sei pazienti sono stati trattati nella fase I, altri 12 saranno inclusi nella fase II.

I pazienti nella fase II riceveranno un massimo di 6 cicli di trattamento. Se nei primi due cicli non si verifica alcuna tossicità dose-limitante, le dosi di metotrexato e citarabina possono essere aumentate nei cicli 3 e 4 e, in caso di assenza di tossicità nei cicli 3 e 4, nuovamente nei cicli 5 e 6. Il trattamento verrà interrotto prematuramente in caso di progressione del tumore, tossicità inaccettabile, intolleranza o preferenza del medico o del paziente.