노화된 정상인에서 Scelectium Tortuosum(Zembrin®)의 효과에 대한 안전성 연구
9주, 무작위, 2-맹검, 위약 대조, 2X2 교차 1상 연구는 정신적, 감정적, 인지적 안전 측정 및 사이토카인에 대한 효과를 찾기 위해 노인 정상에서 Scelectium Tortuosum(Zembrin®) 25mg에 대한 1상 연구입니다.
포스포디에스테라아제는 인지 및 정신병 장애의 Rx 및 예방을 위한 후보입니다. 카페인은 주로 PDE4(Phosphodiesterase subtype 4)를 표적으로 하기 때문에 PDE-a, PDE4, PDE5 및 아데노신-2(AD-2)를 억제하는 카페인의 기능을 모방하기 위해 카페인 유사체가 개발되었지만 불면증의 부작용에 의해 제한됩니다. 고조된 불안감. 실데나필(PDE-5 억제제)은 정신분열증에서 인지 기능을 향상시키지 못합니다.
알츠하이머 치매 및 정신분열증의 인지에서 PDE-4에 대한 연구는 설치류의 인지를 향상시키는 PDE-4 프로토타입 화합물인 롤리프람을 사용하여 수행되었습니다. Rolipram은 아밀로이드 단편 Abeta25-35 및 Abeta1-40 펩티드에 의해 유발된 기억력 결핍을 역전시킵니다. 인간에서 구토의 빈번한 부작용은 번역 연구를 방해합니다. 다발성 경화증에 대한 롤리프람의 임상 시험은 MRI MS-특이적 뇌 병변의 역설적인 증가와 함께 심각한 부작용으로 인해 조기에 종료되었습니다. 그러나 PDE-4는 인지에 대한 패러다임으로 남아 있습니다.
또 다른 전략은 부작용을 최소화하면서 PDE-4 조절자의 생물학적 효능 및 기능적 반응을 유지하기를 바라는 직접적인 경쟁적 억제보다는 알로스테릭 조절을 통해 PDE-4를 길항할 수 있는 화학적 부분입니다. PDE-4 효과가 있는 식이 보충제는 이를 적절히 연구하기 위해 적은 투자가 필요하다는 장점이 있습니다.
Sceletium 종의 약리학적 활성 화학물질은 PDE-4 활성이 입증된 메셈브린 유형 알칼로이드입니다. PDE-4D 녹아웃 마우스는 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질(pCREB) 신호 전달을 통해 해마 신경 발생을 통해 매개되는 향상된 기억 기능을 가지고 있습니다.
본 연구의 목적은 정상인에서 PDE-4와 인지의 관계를 기술하는 것이다. pCREB는 아마도 PDE-4의 이펙터 신호 전달 경로로서 CREB와 함께 PDE-4 반응의 추정 바이오마커일 것입니다. CREB는 BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor) 및 PPAR(Peroxisome Proliferator Activating Receptor) 복합체로 대표되는 핵 수용체에 가깝습니다. 신경 가소성의 CREB 변화는 인지 향상을 위한 약리학적 패러다임의 표적입니다. 이 연구에서는 Zembrin®으로 제조된 scelectium tortuosum을 사용합니다. 통제 대상자에 대한 연구 결과는 알츠하이머 치매 및 파킨슨병과 같은 현저한 인지 장애가 있는 신경퇴행성 장애에 대한 Zembrin®의 향후 연구 설계를 위한 기초를 형성할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
1. 맥락적 배경 지난 10년 동안, 인지를 위한 PD 포스포디에스테라제를 표적으로 삼는 것이 인지 및 정신병 장애의 치료 및 예방을 위한 식이 보충제 및 약물 후보 개발을 위한 새로운 경험적 접근법을 나타낸다는 수렴된 증거가 제시됩니다.
- . 주로 PDE4(Phosphodiesterase subtype 4)를 표적으로 하는 프로토타입 PD 억제제로서 카페인에 대한 초기 연구 결과는 카페인 유사체의 합성을 자극하여 약동학 프로필 및 이점/위험 비율을 개선했습니다.
- . PDE-a, PDE4 및 PDE5의 억제제 및 아데노신-2(AD-2) 길항제로서의 카페인의 이중 작용은 수면, 인지, 기억 및 학습을 포함한 다양한 뇌 행동 기능을 발휘합니다. 카페인 유사체가 불면증과 고조된 불안의 부작용을 우회하면서 신경 퇴행성 질환에서 치료 잠재력을 발휘하는지 여부는 여전히 남아 있습니다. 발기 부전(ED)에 대해 표시된 Sildenafil(Viagra R) PDE-5 억제제는 정신 분열증에서 인지 기능을 향상시키지 못합니다.
. 전체 용량 범위는 실데나필 연구에서 탐색되지 않았을 수 있습니다. PDE-5 억제가 NMDA(N-메틸-d-아스파르트산) 글루탐산 조절과 관련이 있다는 것은 주목할 만합니다.
최근 연구에 대한 Pub Med 검색을 수행할 때 기억, 주의, 실행 기능, 회상, 시각-공간 작업과 같은 다양한 인지 영역에서 PDE-4의 역할을 지적합니다. 우리는 PDE-4를 알츠하이머 치매와 정신분열증의 인지 결핍 치료를 위한 새로운 접근법으로 표적으로 삼는 수렴 증거를 발견했습니다.
- . 대부분의 전임상 연구는 PDE-4 프로토타입 화합물인 롤리프람에만 집중되어 있습니다. Rolipram은 방사형 팔 미로, 수동적 회피, 지연된 팔 물 미로와 같은 다양한 인지 작업을 받는 설치류 종의 기억 통합, 작업 기억 및 정보 처리를 향상시킵니다.
- . 아주 최근 연구에 따르면 롤리프람은 모리스 수중 미로 및 수동 회피 작업에서 아밀로이드 단편 Abeta25-35 및 Abeta1-40 펩타이드에 의해 유도된 적자를 역전시킵니다.
- . PDE-4 억제제의 전임상 스크리닝에서, 배뇨 부위 활성화를 통해 매개되는 구토가 일관되게 지적되었습니다. 내약성과 안전성은 PDE-4 억제제의 번역 연구를 크게 방해했습니다. 다발성 경화증에 대한 롤리프람의 임상 시험은 MRI에서 확인된 MS 특정 뇌 병변의 역설적인 증가와 함께 심각한 부작용으로 인해 조기에 종료되었습니다.
. 중개 연구의 어려움에도 불구하고 PDE-4의 분자 주형은 인지를 위한 매우 실행 가능한 패러다임으로 남아 있습니다.
Drug Design은 PDE-4 약리학적 효과를 길항할 수 있는 화학 성분을 개발하는 또 다른 전략을 채택했습니다. PDE-4의 촉매 부위 도메인에서 직접적인 경쟁적 억제보다는 알로스테릭 조절을 통해 PDE-4 화합물의 약리학적 활성과 관련된 생물학적 효능 및 기능적 반응을 유지하면서 부작용을 최소화하는 것이 희망입니다.
. PDE-4 모듈레이터(PDE-4M)의 등장이 주목을 받고 있다. PDE-4 설계 전략의 분자 템플릿 및 요구 사항을 보유한 식이 보조제는 불균형적으로 적은 투자로 예비 임상 연구를 수행할 수 있다는 이점을 추가했습니다. 예비 결과가 호의적이면 GMP 특허 약물 후보에 대한 전략적 발전이 더 예측 가능하고 2상 및 3상 시험에 대한 FDA 기준을 충족하는 효능 규정을 손상시키지 않으면서 재정적 및 임상적 위험이 적습니다.
인지에서 Scelectium Toruosum의 Zembrin® 제형에 대한 연구는 범불안 장애(GAD)에서 Zembrin®의 효과를 조사한 초기 연구 프로토콜을 확장합니다. Sceletium 종의 약리 활성 화학 물질은 mesembrine 유형 알칼로이드에 속합니다. 구조는 잘 특성화되어 있습니다. 메셈브린-유도 알칼로이드의 구조-활성 관계는 기능적 반응을 생성하는 상대적 효능에 관한 재조합 PDE-4의 체외 분석에서 기술되었습니다. mesembrine-HCL의 IC50은 20 microM으로 결정됩니다.
- . PDE-4D 녹아웃 마우스 모델은 강화된 기억 기능이 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질(pCREB) 신호 전달을 통한 해마 신경 발생을 통해 매개된다는 증거를 제공합니다.
. 긴 형태의 PDE4D 이소형을 표적으로 하는 마이크로 RNA를 운반하는 렌티바이러스 벡터를 마우스 해마의 양측 치상회에 직접 미세 주입한 결과 물체 인식 테스트, 물 미로 및 요골 팔 미로에서 성능 점수가 향상되었습니다.
이러한 고려 사항으로 인해 PDE-4와 정상 대조군의 인지 기능의 조절에 있어 PDE-4의 목표를 검증하기 위해 파일럿 "개념 증명 연구"를 조직하여 정상 대조군에서 인지 기능을 조정하게 되었습니다. 예비 연구 중 어느 것도 뇌 행동 상호 작용과 상관 관계가 있는 임상 대상의 cAMP 신호 측정을 포함하지 않는다는 점은 주목할 만합니다. pCREB에 대한 민감하고 신뢰할 수 있으며 유효한 ELISA 분석 방법을 사용할 수 있으므로 Zembrin®으로 치료받은 임상 대상에서 PDE-4 반응의 추정 바이오마커로서 pCREB를 검사하는 것이 중요하다고 생각합니다. PDE-4의 이펙터 신호 전달 경로인 CREB가 다양한 종류의 항우울제의 표적이라는 구성을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있습니다.
- . CREB는 BDNF(뇌 유도 신경영양 인자) 및 PPAR(페록시좀 증식 활성화 수용체) 복합체로 대표되는 핵 수용체 계열의 후기 분자 파트너입니다.
- . CREB는 신경 가소성의 변화를 반영하고 인지 향상을 위한 약리학적 패러다임에 민감합니다. CREB 신호는 PDE-4 외에 관련 신경 전달 물질 및 신경 조절 물질의 신호 전달을 통합합니다. 뉴런 알파-7 니코틴 수용체 작용제 A-582941은 CREB 경로의 인산화와 상호작용을 통해 인지 효과를 발휘합니다(13). 통제 피험자에 대한 연구 결과는 알츠하이머 치매 및 파킨슨병과 같은 현저한 인지 장애가 있는 신경퇴행성 장애에 대한 Zembrin®의 통제 연구를 설계하기 위한 합리적 근거를 형성할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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San Juan, 푸에르토 리코, 00918
- Michel A. Woodbury, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
남성 또는 여성 연령: 45-65 DSM IV-R 진단 부재 Mini-Psychiatric Interview에 의해 확립된 바와 같음 HAM-D < 8 체질량 지수(BMI) < 30.0 자살하지 않음
제외 기준:
현재(지난 2개월) 물질 사용 장애, 카페인 남용 심각한 니코틴 의존성 약초 및 식이 보조제 남용 현재 또는 계획된 임신(여성의 경우) 주요 DSM IV-R 정신과 진단.
심각하고 불안정한 의학적 장애:
최근 심근 허혈 또는 경색, 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압, 당뇨병의 혈당 조절 불량, 신부전 및 심각한 신장 질환, 만성 활동성 간염, 급성 간염, 간경변증, AIDS 활동성 악성 종양 신경계 장애: 간질 최근 외상성 뇌 손상 활동성 자살 위험 뇌혈관 장애: 최근 뇌졸중 읽거나 쓸 수 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: Scelectium Tortuosum
S 토르투오섬
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하나의 팔은 3주간 Scelectium Tortuosum 25gm po/d를 투여한 후 3주간 쉬고 3주간 위약을 투여합니다. 다른 쪽 팔에는 피험자가 3주간 위약을 투여한 후 3주간 쉬고 3주간 Scelectium Tortuosum 25mg po/d를 투여했습니다.
다른 이름들:
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위약 비교기: 설탕 알약/플라시보
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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중추신경계 생명징후
기간: 9주 동안 4회
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CNS Vital Signs는 인지 기능의 척도이며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4회 수행됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용 설문지
기간: 9주 동안 4회
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부작용은 4회에 걸쳐 평가될 것입니다. 첫 번째 치료 전에 한 번, 첫 번째 치료가 끝난 후 3주 후에 반복됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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컬럼비아 자살 척도
기간: 9주 동안 4회
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이 특정 자살 평가 설문지는 첫 번째 팔 이전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4번 제공됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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심전도
기간: 9주 동안 4회
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첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 총 4회 실시합니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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활력 징후
기간: 9주 동안 4회
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신장, 체중, 혈압, 체지방량은 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 총 4회 측정합니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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신체 검사
기간: 9주 동안 4회
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전체 신체 검사는 4번 실시합니다. 한 번은 첫 번째 팔 전에 한 번, 첫 번째 팔이 끝난 후 3주 후에 반복합니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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오줌
기간: 9주 동안 4개의 컬렉션
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소변은 방문할 때마다 분석해야 하며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4회 실시합니다.
그런 다음 3주 세척 후 혈청을 다시 채취하고 2번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
분석, 약물 선별 및 가임 여성인 경우 임신 테스트를 위해 소변을 보냅니다.
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9주 동안 4개의 컬렉션
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간략한 정신과 척도 및 양성 및 음성 증상 척도
기간: 9주 동안 4회
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정신병과 우울증을 측정하는 이와 유사한 척도는 방문할 때마다 시행되며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4회 실시됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 설문지를 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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런던탑
기간: 9주 동안 4회
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런던 타워는 인지 기능의 척도이며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 총 4회 수행됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회
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트레일 메이킹 테스트
기간: 9주 동안 4회 투여
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이것은 인지 기능의 척도이며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4번 수행됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회 투여
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문자-숫자 테스트
기간: 9주 동안 4회 투여
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이는 인지 기능의 척도이며 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4회 수행됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회 투여
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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사이토카인
기간: 9주 동안 4가지 조치
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방문할 때마다 혈청을 채취하고 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4회 실시합니다.
그런 다음 3주 세척 후 혈청을 다시 채취하고 2번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4가지 조치
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혈액 검사
기간: 9주 동안 4개의 컬렉션
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완전 대사 패널, CBC, C-반응성 단백질을 위한 혈액은 방문할 때마다 채취되며, 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔 종료 후 반복, 총 4회 실시됩니다.
그런 다음 3주 세척 후 다시 혈액을 채취하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4개의 컬렉션
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해밀턴 기분 설문지
기간: 9주 동안 4회 방문
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Hamilton Mood Questionnaire를 통한 우울증은 모든 방문에서 평가되고 첫 번째 팔 전에 한 번, 3주 후 첫 번째 팔이 끝난 후 반복하여 4번 수행됩니다.
그런 다음 3주 휴약 후 측정을 반복하고 두 번째 팔을 시작하고 3주가 끝나면 다시 반복합니다.
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9주 동안 4회 방문
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michel A Woodbury, MD, Woodbury, Michel
- 연구 의자: Simon Chiu, MD, Western University, Canada
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
기타 연구 ID 번호
- NOEL 2011
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