Scelectium Tortuosum（如 Zembrin®）对老年正常人影响的安全性研究
为期 9 周、随机、2 盲、安慰剂对照、2X2 交叉第 1 阶段研究，对老年正常人服用 25 毫克 Scelectium Tortuosum（作为 Zembrin®）以发现对心理、情绪和认知安全措施和细胞因子的影响。
磷酸二酯酶是治疗和预防认知障碍和精神病的候选酶。 由于咖啡因主要针对 PDE4（磷酸二酯酶亚型 4），因此开发了咖啡因类似物来模拟咖啡因抑制 PDE-a、PDE4、PDE5 和腺苷 2 (AD-2) 的作用，但会受到失眠副作用的限制并加剧了焦虑。 西地那非（PDE-5 抑制剂）不能增强精神分裂症患者的认知能力。
PDE-4 在阿尔茨海默氏痴呆和精神分裂症认知方面的研究已经使用 PDE-4 原型化合物咯利普兰完成，它可以改善啮齿动物的认知。 Rolipram 可逆转淀粉样蛋白片段 Abeta25-35 和 Abeta1-40 肽诱导的记忆缺陷。 在人类中，呕吐的常见副作用阻碍了转化研究。 咯利普兰在多发性硬化症中的临床试验因严重不良事件而提前终止，MRI MS 特异性脑损伤反常增加。 然而，PDE-4 仍然是认知的范例。
另一种策略是能够通过变构调节拮抗 PDE-4 的化学部分，而不是直接竞争性抑制，希望最大限度地减少不良事件，同时保留 PDE-4 调节剂的生物效能和功能反应。 具有 PDE-4 作用的膳食补充剂的优势在于需要少量投资来充分研究它们。
Sceletium 物种的药理活性化学物质是已证明具有 PDE-4 活性的 mesembrine 型生物碱。 PDE-4D 基因敲除小鼠通过磷酸化 cAMP 反应元件结合蛋白 (pCREB) 信号传导通过海马神经发生介导的记忆功能增强。
本研究的目的是描述 PDE-4 与正常人认知之间的关系。 pCREB 可能是 PDE-4 反应的推定生物标志物，CREB 作为 PDE-4 的效应信号通路。 CREB 接近以 BDNF（脑源性神经营养因子）和 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）复合物为代表的核受体。 神经元可塑性的 CREB 变化是认知增强药理学范例的目标。 本研究将使用作为 Zembrin® 制造的 scelectium tortuosum。 在对照受试者中的发现将构成 Zembrin ®在具有明显认知障碍的神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏痴呆和帕金森氏病）中的未来研究设计的基础。
研究概览
详细说明
1. 背景 在过去的十年中，越来越多的证据表明，以 PD 磷酸二酯酶为目标的认知代表了开发用于治疗和预防认知障碍和精神病的膳食补充剂和候选药物的新型启发式方法。
- .咖啡因作为主要靶向 PDE4（磷酸二酯酶亚型 4）的原型 PD 抑制剂的早期发现刺激了咖啡因类似物的合成，以改善药代动力学特征和收益/风险比。
- .咖啡因作为 PDE-a、PDE4 和 PDE5 抑制剂以及腺苷 2 (AD-2) 拮抗剂的双重作用发挥多种大脑行为功能，包括睡眠、认知、记忆和学习。 咖啡因类似物是否能发挥神经退行性疾病的治疗潜力，同时绕过失眠和焦虑加剧的副作用，还有待观察。 用于治疗勃起功能障碍 (ED) 的西地那非 (Viagra R) PDE-5 抑制剂未能增强精神分裂症患者的认知能力
.在西地那非的研究中可能没有探索完整的剂量范围。 值得注意的是，PDE-5 抑制与 NMDA（N-甲基-d-天冬氨酸）谷氨酸能调节有关。
在对最近的研究进行 Pub Med 搜索时，指出 PDE-4 在不同认知领域中的作用：记忆、注意力、执行功能、回忆、视觉空间任务。 我们发现针对 PDE-4 的融合证据是治疗阿尔茨海默氏痴呆和精神分裂症认知缺陷的新方法
- .大多数临床前研究只关注 PDE-4 原型化合物咯利普兰。 咯利普兰可改善啮齿类动物的记忆巩固、工作记忆和信息处理，这些啮齿类动物需要完成多种认知任务：径向臂迷宫、被动回避、延迟臂水迷宫
- .最近的一项研究发现咯利普兰可逆转淀粉样蛋白片段 Abeta25-35 和 Abeta1-40 肽在莫里斯水迷宫和被动回避任务中引起的缺陷
- .在 PDE-4 抑制剂的临床前筛选中，一直注意到通过激活后质区域介导的呕吐。 耐受性和安全性严重阻碍了 PDE-4 抑制剂的转化研究。 咯利普兰在多发性硬化症中的临床试验因严重不良事件提前终止，MRI 发现 MS 特异性脑损伤反常增加
.尽管转化研究面临挑战，但 PDE-4 的分子模板仍然是一种高度可行的认知范例。
药物设计公司采用了另一种策略来开发能够拮抗 PDE-4 药理作用的化学部分。 通过变构调节，而不是在 PDE-4 的催化位点区域进行直接竞争性抑制，希望能最大限度地减少不良事件，同时保留与 PDE-4 化合物的药理活性相关的生物效能和功能反应。
. PDE-4调制器（PDE-4M）的出现引起了人们的关注。 具有 PDE-4 设计策略中的分子模板和要求的膳食补充剂具有额外的优势，因为可以以极小的投资进行初步临床研究。 如果初步结果是有利的，那么 GMP 专利候选药物的战略进展更可预测，并带来更少的财务和临床风险，而不会影响满足 FDA II 期和 III 期试验标准的疗效规定。
我们对认知中 Scelectium Toruosum 的 Zembrin® 配方的研究扩展了早期的研究方案，该方案调查了 Zembrin® 在广泛性焦虑症 (GAD) 中的作用。 Sceletium 物种的药理活性化学物质属于 mesembrine 型生物碱；这些结构具有很好的特征。 已在重组 PDE-4 的体外测定中描述了 mesembrine 衍生物生物碱的结构-活性关系，以了解产生功能反应的相对效力。 mesembrine-HCL 的 IC50 被确定为 20 microM
- . PDE-4D 基因敲除小鼠模型提供了增强记忆功能的证据，该证据表明通过磷酸化 cAMP 反应元件结合蛋白 (pCREB) 信号传导通过海马神经发生介导。
.将携带靶向 PDE4D 同种型长形式的微 RNA 的慢病毒载体直接微量输注到小鼠海马体的双侧齿状回中，导致在物体识别测试、水迷宫和桡臂迷宫中的性能得分提高。
这些考虑导致我们组织了一项试点“概念验证研究”，以描述 PDE-4 与正常对照受试者的认知之间的关系，以验证 PDE-4 在调节正常对照受试者的认知功能方面的目标。 值得注意的是，没有一项初步研究包括测量临床受试者中与大脑行为相互作用相关的 cAMP 信号。 随着灵敏、可靠和有效的 ELISA 方法检测 pCREB 的可用性，我们认为将 pCREB 作为接受 Zembrin® 治疗的临床受试者中 PDE-4 反应的推定生物标志物进行检查很重要。 越来越多的证据支持 CREB 作为 PDE-4 的效应信号通路，是不同类别抗抑郁药的靶标
- . CREB 是以 BDNF（脑源性神经营养因子）和 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）复合物为代表的核受体家族的晚期分子伙伴
- . CREB 反映了神经元可塑性的变化，并且对认知增强的药理学范式敏感。 CREB 信号整合了来自除 PDE-4 之外的相关神经递质和神经调节剂的信号转导。 神经元 alpha-7 烟碱受体激动剂 A-582941 通过与 CREB 通路的磷酸化相互作用发挥其认知作用 (13)。 对照受试者的发现将为设计 Zembrin ®在具有明显认知障碍的神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏痴呆和帕金森氏病）中的对照研究提供合理的基础。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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San Juan、波多黎各、00918
- Michel A. Woodbury, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
男性或女性 年龄：45-65 岁 没有 DSM IV-R 诊断 根据迷你精神病学访谈确定 HAM-D < 8 体重指数 (BMI) < 30.0 没有自杀倾向
排除标准：
当前（过去 2 个月）物质使用障碍，滥用咖啡因 严重的尼古丁依赖 滥用草药和膳食补充剂 当前或计划怀孕（女性） DSM IV-R 主要精神病学诊断。
严重和不稳定的内科疾病：
近期心肌缺血或梗死、不稳定型心绞痛、未控制的高血压、糖尿病血糖控制不佳、肾功能衰竭和严重肾脏疾病、慢性活动性肝炎、急性肝炎、肝硬化、艾滋病 活动性恶性肿瘤 神经系统疾病：癫痫 近期外伤性脑损伤 主动自杀风险 脑血管疾病：近期中风 无法读写
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：龟尾草
S Tortuosum
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一只手臂让受试者服用 Scelectium Tortuosum 25gm po/d 3 周，然后停药 3 周，然后服用安慰剂 3 周。 另一只手臂让受试者服用安慰剂 3 周，然后停药 3 周，然后服用 Scelectium Tortuosum 25mg po/d 3 周。
其他名称：
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安慰剂比较：糖丸/安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中枢神经系统生命体征
大体时间：9周内4次
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CNS 生命体征是衡量认知功能的指标，共进行四次，一次在第一臂之前，三周后在第一臂结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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副作用问卷
大体时间：9周内4次
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副作用将被评估四次，一次在第一组之前，三周后第一组结束后重复一次。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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哥伦比亚自杀量表
大体时间：9周内4次
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这份特定的自杀评估问卷分四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复一次。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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心电图
大体时间：9周内4次
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它进行四次，一次在第一臂之前，三周后在第一臂结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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生命体征
大体时间：9周内4次
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身高、体重、血压、脂肪含量测量四次，一次在第一只手臂之前，三周后第一只手臂结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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体检
大体时间：9周内4次
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完成四次完整的体检，一次在第一臂之前，三周后在第一臂结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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尿
大体时间：9 周内 4 个系列
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每次就诊时都要对尿液进行分析，共进行四次，一次在第一只手臂之前，三周后第一只手臂结束后重复一次。
然后在 3 周清除后再次采集血清，第 2 只手臂开始并在 3 周结束时再次重复。
尿液会被送去进行分析、药物筛查，如果是能生育的女性，还会进行妊娠试验。
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9 周内 4 个系列
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简明精神病量表和阳性和阴性症状量表
大体时间：9周内4次
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这些测量精神病和抑郁症的类似量表在每次就诊时进行，共进行四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复。
然后在 3 周的清除后重复问卷，第二组开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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伦敦塔
大体时间：9周内4次
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伦敦塔是衡量认知功能的指标，共进行四次，一次在第一臂之前，三周后在第一臂结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9周内4次
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追踪测试
大体时间：在 9 周内给药 4 次
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这是认知功能的测量，进行四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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在 9 周内给药 4 次
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字母数字测试
大体时间：在 9 周内给药 4 次
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它是认知功能的衡量标准，共进行四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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在 9 周内给药 4 次
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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细胞因子
大体时间：9 周内采取 4 项措施
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每次就诊时采集血清，共进行四次，一次在第一只手臂之前，三周后第一只手臂结束后重复一次。
然后在 3 周清除后再次采集血清，第 2 只手臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9 周内采取 4 项措施
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血液检查
大体时间：9 周内 4 个系列
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每次就诊时采集完整代谢组的血液、CBC、C-反应蛋白，并进行四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复。
然后在 3 周清洗后再次采血，第二只手臂开始，在 3 周结束时再次重复。
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9 周内 4 个系列
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汉密尔顿情绪问卷
大体时间：9 周内 4 次访问
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每次就诊时都会通过汉密尔顿情绪问卷评估抑郁症，并进行四次，一次在第一组之前，三周后在第一组结束后重复。
然后在 3 周清除后重复该测量，第二臂开始并在 3 周结束时再次重复。
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9 周内 4 次访问
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michel A Woodbury, MD、Woodbury, Michel
- 学习椅：Simon Chiu, MD、Western University, Canada
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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