Veiligheidsstudie van het effect van Scelectium Tortuosum (als Zembrin®) bij bejaarde normale mensen

1. Contextuele achtergrond Gedurende het afgelopen decennium suggereert convergerend bewijs dat het richten op PD-fosfodiësterase voor cognitie nieuwe heuristische benaderingen vertegenwoordigt voor de ontwikkeling van voedingssupplementen en kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling en preventie van cognitieve en psychotische stoornissen.

1. . De eerdere bevindingen over cafeïne als de prototypische PD-remmer die zich voornamelijk richt op PDE4 (fosfodiësterase subtype 4) heeft de synthese van cafeïne-analogen gestimuleerd om het farmacokinetische profiel en de baten/risicoverhouding te verbeteren.
2. . De dubbele werking van cafeïne als remmer van PDE-a, PDE4 en PDE5 en adenosine-2 (AD-2) antagonist, oefent meerdere hersengedragsfuncties uit, waaronder slaap, cognitie, geheugen en leren. Het valt nog te bezien of cafeïne-analogen het therapeutisch potentieel bij neurodegeneratieve ziekten waarmaken en tegelijkertijd de bijwerkingen van slapeloosheid en verhoogde angst omzeilen. Sildenafil (Viagra R) PDE-5-remmer geïndiceerd voor erectiestoornissen (ED) verbetert de cognitie bij schizofrenie niet

3. . Het volledige doseringsbereik is mogelijk niet onderzocht in de studie met sildenafil. Het is opmerkelijk dat remming van PDE-5 verband houdt met NMDA (N-methyl-d-asparaginezuur) glutamaterge modulatie.

   Bij het uitvoeren van een Pub Med-zoekopdracht wijzen recente studies op de rol van PDE-4 in diverse domeinen van cognitie: geheugen, aandacht, uitvoerende functie, herinnering, visueel-ruimtelijke taken. We vinden convergerend bewijs gericht op PDE-4 als de nieuwe benadering voor het behandelen van de cognitieve stoornissen bij Alzheimer, dementie en schizofrenie

4. . De meeste preklinische onderzoeken richten zich uitsluitend op de prototypische PDE-4-verbinding, rolipram. Rolipram verbetert geheugenconsolidatie, werkgeheugen en informatieverwerking bij knaagdiersoorten die worden onderworpen aan een verscheidenheid aan cognitieve taken: doolhof met radiale arm, passieve vermijding, waterdoolhof met vertraagde arm
5. . Een zeer recente studie heeft aangetoond dat rolipram de tekorten omkeert die worden veroorzaakt door het amyloïde fragment Abeta25-35 en Abeta1-40-peptide in het Morris-waterdoolhof en de passieve vermijdingstaak
6. . Bij preklinische screening van PDE-4-remmers is braken gemedieerd via activering van het postema-gebied consequent waargenomen. Verdraagbaarheid en veiligheid hebben het vertaalonderzoek naar PDE-4-remmers aanzienlijk belemmerd. De klinische proef met rolipram bij multiple sclerose werd voortijdig beëindigd vanwege ernstige bijwerkingen met een paradoxale toename van MS-specifieke hersenlaesies geïdentificeerd door MRI

7. . Ondanks de uitdagingen in translationeel onderzoek, blijft de moleculaire sjabloon van PDE-4 een zeer levensvatbaar paradigma voor cognitie.

   Drug Design heeft een andere strategie gekozen bij het ontwikkelen van chemische delen die in staat zijn de farmacologische effecten van PDE-4 tegen te gaan. Door middel van allosterische modulatie, in plaats van directe competitieve remming op het domein van de katalytische plaats van PDE-4, is de hoop om de bijwerkingen te minimaliseren terwijl de biologische potenties en functionele reacties die relevant zijn voor de farmacologische activiteiten van PDE-4-verbindingen behouden blijven.

8. . De opkomst van PDE-4-modulatoren (PDE-4M) heeft de aandacht getrokken. Voedingssupplementen met de moleculaire templates en vereisten in de PDE-4-ontwerpstrategie hebben extra voordelen doordat voorbereidende klinische onderzoeken kunnen worden uitgevoerd met een onevenredig kleine investering. Als de voorlopige resultaten gunstig zijn, zijn strategische vorderingen met betrekking tot GMP-gepatenteerde kandidaat-geneesmiddelen beter voorspelbaar en brengen ze minder fiscale en klinische risico's met zich mee zonder afbreuk te doen aan de werkzaamheidsbepalingen bij het voldoen aan de FDA-criteria voor fase II- en fase III-onderzoeken.

   Ons onderzoek naar de Zembrin®-formulering van Scelectium Toruosum in cognitie breidt uit op een eerder onderzoeksprotocol waarin de effecten van Zembrin® bij gegeneraliseerde angststoornis (GAD) werden onderzocht. De farmacologisch actieve chemicaliën van de Sceletium-soort behoren tot alkaloïden van het mesembrine-type; de structuren zijn goed gekarakteriseerd. De structuur-activiteitsrelatie van de van mesembrine afgeleide alkaloïden is beschreven in een in-vitro-assay van recombinant PDE-4 met betrekking tot de relatieve potenties bij het produceren van de functionele responsen. De IC50 van mesembrine-HCL wordt bepaald op 20 microM

9. . Het PDE-4D knock-out muizenmodel levert het bewijs van een verbeterde geheugenfunctie die wordt gemedieerd door neurogenese van de hippocampus via gefosforyleerde cAMP-responselement-bindende proteïne (pCREB)-signalering.

10. . Micro-infusie van lentivirale vectoren met micro-RNA's gericht op de lange vorm van PDE4D-isovormen rechtstreeks in de bilaterale dentate gyrus van de hippocampus bij de muizen resulteerde in verbeterde prestatiescores in objectherkenningstest, waterdoolhof en doolhof met radiale armen.

    Deze overwegingen hebben ons ertoe gebracht een pilot "proof-of-concept-studie" te organiseren om de relatie van PDE-4 en cognitie bij normale controlepersonen af ​​te bakenen om het doelwit van PDE-4 bij het moduleren van cognitiefuncties bij normale controlepersonen te valideren. Het is opmerkelijk dat geen van de voorbereidende studies een meting van cAMP-signalering bij klinische proefpersonen omvat om te correleren met interacties tussen hersenen en gedrag. Met de beschikbaarheid van een gevoelige, betrouwbare en geldige ELISA-testmethode voor pCREB, vinden we het belangrijk om pCREB te onderzoeken als de vermeende biomarker van PDE-4-respons bij klinische proefpersonen die met Zembrin® zijn behandeld. Er komt steeds meer bewijs ter ondersteuning van de constructie dat CREB als de effector-signaleringsroute van PDE-4 het doelwit is van verschillende klassen antidepressiva

11. . CREB is de late moleculaire partner van de familie van nucleaire receptoren vertegenwoordigd door BDNF (Brain afgeleide neurotrofe factor) en PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) complex
12. . CREB weerspiegelt veranderingen in neuronale plasticiteit en is gevoelig voor farmacologische paradigma's voor cognitieve verbetering. CREB-signalering integreert signaaltransductie van verwante neurotransmitters en neuromodulatoren naast PDE-4. Neuronale alfa-7 nicotinereceptoragonist A-582941 oefent zijn cognitieve effecten uit door interactie met fosforylering van de CREB-route (13). De bevindingen bij controlepersonen zullen de rationele basis vormen voor het ontwerpen van gecontroleerde studies van Zembrin® bij neurodegeneratieve aandoeningen met duidelijke cognitieve stoornissen zoals de dementie van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.