Sikkerhetsstudie av effekten av Scelectium Tortuosum (som Zembrin®) hos eldre normaler

1. Kontekstuell bakgrunn Det siste tiåret tyder konvergerende bevis på at målretting av PD fosfodiesterase for kognisjon representerer nye heuristiske tilnærminger for utvikling av kosttilskudd og medikamentkandidater for behandling og forebygging av kognitive og psykotiske lidelser.

1. . De tidligere funnene om koffein som den prototypiske PD-hemmeren rettet primært mot PDE4 (fosfodiesterase subtype 4) har stimulert syntese av koffeinanaloger for å forbedre den farmakokinetiske profilen og fordeler/risiko-forholdet.
2. . De doble virkningene av koffein som hemmer av PDE-a, PDE4 og PDE5 og adenosin-2 (AD-2) antagonist, utøver flere hjerneadferdsfunksjoner inkludert søvn, kognisjon, hukommelse og læring. Det gjenstår å se om koffeinanaloger lever opp det terapeutiske potensialet ved nevrodegenerative sykdommer mens de omgår bivirkningene av søvnløshet og økt angst. Sildenafil (Viagra R) PDE-5-hemmer indisert for erektil dysfunksjon (ED) klarer ikke å forbedre kognisjon ved schizofreni

3. . Hele doseringsområdet er kanskje ikke undersøkt i studien med sildenafil. Det er bemerkelsesverdig at PDE-5-hemming er relatert til NMDA (N-metyl-d-asparaginsyre) glutamatergisk modulering.

   Ved å gjennomføre et Pub Med-søk av nyere studier peker det på rollen til PDE-4 i forskjellige kognisjonsdomener: hukommelse, oppmerksomhet, eksekutiv funksjon, gjenkalling, visuell-romlige oppgaver. Vi finner konvergerende bevis rettet mot PDE-4 som den nye tilnærmingen til å behandle kognitive mangler ved Alzheimers demens og schizofreni

4. . De fleste av de prekliniske studiene fokuserer utelukkende på PDE-4 prototypforbindelsen, rolipram. Rolipram forbedrer minnekonsolidering, arbeidsminne og informasjonsbehandling hos gnagerarter som er utsatt for en rekke kognitive oppgaver: radiell armlabyrint, passiv unngåelse, forsinket armvannslabyrint
5. . En helt fersk studie fant at rolipram reverserer underskudd indusert av amyloidfragmentet Abeta25-35 og Abeta1-40 peptid i Morris vannlabyrint og passiv unngåelsesoppgave
6. . Ved preklinisk screening av PDE-4-hemmere har oppkast mediert via aktivering av postemaet konsekvent blitt observert. Tolerabilitet og sikkerhet har betydelig hemmet translasjonsforskningen i PDE-4-hemmere. Den kliniske studien med rolipram ved multippel sklerose ble avsluttet for tidlig på grunn av alvorlige bivirkninger med paradoksale økninger i MS-spesifikke hjernelesjoner identifisert ved MR

7. . Til tross for utfordringene i translasjonsforskning, forblir den molekylære malen til PDE-4 et svært levedyktig paradigme for kognisjon.

   Drug Design har tatt i bruk en annen strategi for å utvikle kjemiske grupper som er i stand til å motvirke de farmakologiske effektene av PDE-4. Gjennom allosterisk modulering, snarere enn direkte konkurrerende hemming ved det katalytiske setedomenet til PDE-4, er håpet å minimere de uønskede hendelsene samtidig som de biologiske styrkene og funksjonelle responsene som er relevante for de farmakologiske aktivitetene til PDE-4-forbindelsene beholdes.

8. . Fremveksten av PDE-4-modulatorer (PDE-4M) har vakt oppmerksomhet. Kosttilskudd som har de molekylære malene og kravene i PDE-4-designstrategien har ekstra fordeler ved at foreløpige kliniske studier kan gjennomføres med en uforholdsmessig liten investering. Hvis de foreløpige resultatene er gunstige, er strategiske fremskritt til GMP-patenterte legemiddelkandidater mer forutsigbare og gir mindre skattemessige og kliniske risikoer uten å kompromittere effektivitetsbestemmelsene for å tilfredsstille FDA-kriteriene for fase II- og fase III-studier.

   Vår studie Zembrin®-formuleringen av Scelectium Toruosum i kognisjon utvider på en tidligere studieprotokoll som undersøkte effekten av Zembrin® i generalisert angstlidelse (GAD). De farmakologisk aktive kjemikaliene fra Sceletium-artene tilhører mesembrine-type alkaloider; strukturene er godt karakterisert. Struktur-aktivitetsforholdet til mesembrin-derivatalkaloidene har blitt avgrenset i in vitro-analyse av rekombinant PDE-4 angående den relative potensen i å produsere de funksjonelle responsene. IC50 for mesembrine-HCL er bestemt til å være 20 mikroM

9. . PDE-4D knockout-musemodellen gir bevis på at forbedret minnefunksjon formidles gjennom hippocampus nevrogenese via fosforylert cAMP-responselementbindende protein (pCREB)-signalering.

10. . Mikroinfusjon av lentivirale vektorer som bærer mikro-RNA-er rettet mot den lange formen av PDE4D-isoformer direkte inn i bilateral dentate gyrus i hippocampus hos musene resulterte i forbedrede ytelsesscore i objektgjenkjenningstest, vannlabyrint og radialarmlabyrint.

    Disse betraktningene fører til at vi organiserer en pilot "proof-of-concept-studie" for å avgrense forholdet mellom PDE-4 og kognisjon hos normale kontrollpersoner for å validere målet for PDE-4 i modulering av kognisjonsfunksjoner hos normale kontrollpersoner. Det er bemerkelsesverdig at ingen av de foreløpige studiene inkluderer mål på cAMP-signalering hos kliniske forsøkspersoner for å korrelere med hjerneadferdsinteraksjoner. Med tilgjengeligheten av sensitiv, pålitelig og gyldig ELISA-metode for å analysere for pCREB, anser vi det som viktig å undersøke pCREB som den antatte biomarkøren for PDE-4-respons hos kliniske personer behandlet med Zembrin®. Det dukker opp en økning av bevis til støtte for konstruksjonen om at CREB som effektorsignalveien til PDE-4 er målet for forskjellige klasser av antidepressiva.

11. . CREB er den sene molekylære partneren til familien av kjernefysiske reseptorer representert av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) og PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) kompleks
12. . CREB reflekterer endringer i nevronal plastisitet og er følsom for farmakologiske paradigmer for kognitiv forbedring. CREB-signalering integrerer signaloverføring fra relaterte nevrotransmittere og nevromodulatorer i tillegg til PDE-4. Nevronal alfa-7 nikotinreseptoragonist A-582941 utøver sine kognitive effekter gjennom å interagere med fosforylering av CREB-veien (13). Funnene hos kontrollpersoner vil danne det rasjonelle grunnlaget for å designe kontrollerte studier av Zembrin® ved nevrodegenerative lidelser med markert kognitiv svikt som Alzheimers demens og Parkinsons sykdom.