Säkerhetsstudie av effekten av Scelectium Tortuosum (som Zembrin®) hos äldre normala

1. Kontextuell bakgrund Under det senaste decenniet tyder konvergerande bevis på att inriktning på PD fosfodiesteras för kognition representerar nya heuristiska metoder för utveckling av kosttillskott och läkemedelskandidater för behandling och förebyggande av kognitiva och psykotiska störningar.

1. . De tidigare fynden om koffein som prototypisk PD-hämmare riktad främst mot PDE4 (fosfodiesteras subtyp 4) har stimulerat syntesen av koffeinanaloger för att förbättra den farmakokinetiska profilen och fördelar/riskförhållandet.
2. . Koffeinets dubbla verkan som hämmare av PDE-a, PDE4 och PDE5 och adenosin-2 (AD-2) antagonist, utövar flera hjärnfunktioner inklusive sömn, kognition, minne och inlärning. Det återstår att se om koffeinanaloger lever upp den terapeutiska potentialen vid neurodegenerativa sjukdomar samtidigt som de kringgår biverkningarna av sömnlöshet och ökad ångest. Sildenafil (Viagra R) PDE-5-hämmare indikerad för erektil dysfunktion (ED) lyckas inte förbättra kognitionen vid schizofreni

3. . Hela dosintervallet kanske inte har undersökts i studien med sildenafil. Det är anmärkningsvärt att PDE-5-hämning är relaterad till NMDA (N-metyl-d-asparaginsyra) glutamatergisk modulering.

   I en Pub Med-sökning av nyare studier pekar man på PDE-4:s roll i olika kognitionsdomäner: minne, uppmärksamhet, exekutiv funktion, återkallelse, visuella-spatiala uppgifter. Vi finner konvergerande bevis riktade mot PDE-4 som den nya metoden för att behandla kognitiva brister vid Alzheimers demens och schizofreni

4. . De flesta av de prekliniska studierna fokuserar uteslutande på PDE-4 prototypföreningen, rolipram. Rolipram förbättrar minneskonsolidering, arbetsminne och informationsbehandling hos gnagararter som utsätts för en mängd olika kognitiva uppgifter: radiell armlabyrint, passivt undvikande, fördröjd armvattenlabyrint
5. . En mycket nyligen genomförd studie fann att rolipram, vänder underskott inducerade av amyloidfragmentet Abeta25-35 och Abeta1-40 peptid i Morris vattenlabyrint och passiv undvikande uppgift
6. . Vid preklinisk screening av PDE-4-hämmare har kräkningar som medierats via aktivering av postema konsekvent noterats. Tolerabilitet och säkerhet har avsevärt hämmat translationsforskningen i PDE-4-hämmare. Den kliniska prövningen av rolipram vid multipel skleros avslutades i förtid på grund av allvarliga biverkningar med paradoxala ökningar av MS-specifika hjärnskador identifierade med MRT

7. . Trots utmaningarna i translationell forskning förblir den molekylära mallen för PDE-4 ett mycket lönsamt paradigm för kognition.

   Drug Design har antagit en annan strategi för att utveckla kemiska delar som kan motverka de farmakologiska effekterna av PDE-4. Genom allosterisk modulering, snarare än direkt kompetitiv hämning vid den katalytiska platsdomänen av PDE-4, är förhoppningen att minimera biverkningarna samtidigt som de biologiska styrkorna och funktionella svaren som är relevanta för de farmakologiska aktiviteterna av PDE-4-föreningar bibehålls.

8. . Framväxten av PDE-4-modulatorer (PDE-4M) har väckt uppmärksamhet. Kosttillskott som har de molekylära mallarna och kraven i PDE-4 designstrategi har ytterligare fördelar genom att preliminära kliniska studier kan genomföras med en oproportionerligt liten investering. Om de preliminära resultaten är gynnsamma, är strategiska framsteg för GMP-patenterade läkemedelskandidater mer förutsägbara och ger mindre skattemässiga och kliniska risker utan att kompromissa med effektivitetskraven för att uppfylla FDA-kriterierna för fas II- och fas III-studier.

   Vår studie Zembrin®-formuleringen av Scelectium Toruosum i kognition expanderar på ett tidigare studieprotokoll som undersökte effekterna av Zembrin® vid generaliserat ångestsyndrom (GAD). De farmakologiskt aktiva kemikalierna från Sceletium-arterna tillhör alkaloider av mesembrintyp; strukturerna är väl karakteriserade. Struktur-aktivitetsförhållandet för mesembrinderivatalkaloiderna har avgränsats i in vitro-analys av rekombinant PDE-4 avseende den relativa potentialen för att producera de funktionella svaren. IC50 för mesembrine-HCL bestäms till 20 mikroM

9. . PDE-4D knockout-mössmodellen ger bevis på att förbättrad minnesfunktion förmedlas genom hippocampus neurogenes via fosforylerad cAMP-responselementbindande protein (pCREB)-signalering.

10. . Mikroinfusion av lentivirala vektorer som bär mikro-RNA som riktar in sig på den långa formen av PDE4D-isoformer direkt in i den bilaterala dentata gyrusen i hippocampus hos mössen resulterade i förbättrade prestandapoäng i objektigenkänningstest, vattenlabyrint och radiell armlabyrint.

    Dessa överväganden leder till att vi organiserar en pilotstudie med "proof-of-concept" för att avgränsa förhållandet mellan PDE-4 och kognition hos normala kontrollpersoner för att validera målet för PDE-4 i modulering av kognitionsfunktioner hos normala kontrollpersoner. Det är anmärkningsvärt att ingen av de preliminära studierna inkluderar mått på cAMP-signalering hos kliniska försökspersoner för att korrelera med hjärnans beteendeinteraktioner. Med tillgången till en känslig, pålitlig och giltig ELISA-metod för analys av pCREB, anser vi att det är viktigt att undersöka pCREB som den förmodade biomarkören för PDE-4-svar hos kliniska försökspersoner som behandlats med Zembrin®. Det finns en ökning av bevis som stöder konstruktionen att CREB som effektorsignalvägen för PDE-4 är målet för olika klasser av antidepressiva medel.

11. . CREB är den sena molekylära partnern till familjen av nukleära receptorer representerade av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) och PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) komplex
12. . CREB speglar förändringar i neuronal plasticitet och är känslig för farmakologiska paradigm för kognitiv förbättring. CREB-signalering integrerar signalöverföring från relaterade neurotransmittorer och neuromodulatorer förutom PDE-4. Neuronal alfa-7 nikotinreceptoragonist A-582941 utövar sina kognitiva effekter genom att interagera med fosforylering av CREB-vägen (13). Fynden hos kontrollpersoner kommer att utgöra den rationella grunden för att utforma kontrollerade studier av Zembrin® vid neurodegenerativa sjukdomar med markant kognitiv funktionsnedsättning såsom Alzheimers demens och Parkinsons sjukdom.