Turvallisuustutkimus Scelectium Tortuosumin (kuten Zembrin®) vaikutuksesta ikääntyneisiin normaaleihin

1. Kontekstuaalinen tausta Viimeisen vuosikymmenen aikana yhtenevät todisteet viittaavat siihen, että PD-fosfodiesteraasin kohdistaminen kognition edistämiseen edustaa uusia heuristisia lähestymistapoja ravintolisien ja lääkekandidaattien kehittämiseen kognitiivisten ja psykoottisten häiriöiden hoitoon ja ehkäisyyn.

1. . Aiemmat havainnot kofeiinista prototyyppisenä PD-estäjänä, joka kohdistuu ensisijaisesti PDE4:ään (fosfodiesteraasin alatyyppi 4), ovat stimuloineet kofeiinianalogien synteesiä parantamaan farmakokineettistä profiilia ja hyöty/riskisuhdetta.
2. . Kofeiinin kaksoisvaikutus PDE-a:n, PDE4:n ja PDE5:n sekä adenosiini-2:n (AD-2) -antagonistin estäjänä saa aikaan useita aivojen käyttäytymistoimintoja, mukaan lukien uni, kognitio, muisti ja oppiminen. Nähtäväksi jää, hyödyntävätkö kofeiinianalogit terapeuttista potentiaalia hermoston rappeutumissairauksissa ohittaen samalla unettomuuden ja kohonneen ahdistuneisuuden sivuvaikutukset. Erektiohäiriöiden (ED) hoitoon tarkoitettu sildenafiili (Viagra R) PDE-5-estäjä ei paranna kognitiokykyä skitsofreniassa

3. . Sildenafiilin koko annosaluetta ei ehkä ole tutkittu tutkimuksessa. On huomionarvoista, että PDE-5:n esto liittyy NMDA:n (N-metyyli-d-asparagiinihappo) glutamatergiseen modulaatioon.

   Suorittaessaan Pub Med -hakua viimeaikaiset tutkimukset osoittavat PDE-4:n roolin kognition eri aloilla: muistissa, huomiossa, toimeenpanotoiminnassa, muistamisessa, visuaalisissa ja spatiaalisissa tehtävissä. Löydämme yhteneviä todisteita, jotka kohdistuvat PDE-4:ään uudeksi lähestymistavaksi Alzheimerin dementian ja skitsofrenian kognitiivisten puutteiden hoitoon.

4. . Suurin osa prekliinisistä tutkimuksista keskittyy yksinomaan PDE-4-prototyyppiyhdisteeseen, rolipraamiin. Rolipram parantaa muistin lujittamista, työmuistia ja tiedonkäsittelyä jyrsijälajeissa, joille tehdään erilaisia ​​kognitiivisia tehtäviä: säteittäinen käsivarsilabyrintti, passiivinen välttäminen, viivästetty käsivarsivesilabyrintti
5. . Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että rolipraami kumoaa amyloidifragmentin Abeta25-35- ja Abeta1-40-peptidien aiheuttamat puutteet Morris-vesilabyrintissä ja passiivisessa välttämistehtävässä.
6. . PDE-4-inhibiittoreiden prekliinisissä seulonnassa on jatkuvasti havaittu oksentelua, joka välittyy posteman alueen aktivoitumisen kautta. Sidettävyys ja turvallisuus ovat haitanneet merkittävästi PDE-4-estäjien translaatiotutkimusta. Rolipraamin kliininen tutkimus multippeliskleroosissa lopetettiin ennenaikaisesti vakavien haittatapahtumien vuoksi, joissa MS-spesifiset aivovauriot lisääntyivät paradoksaalisesti magneettikuvauksessa.

7. . Huolimatta translaatiotutkimuksen haasteista, PDE-4:n molekyylimalli on edelleen erittäin käyttökelpoinen kognition paradigma.

   Drug Design on omaksunut toisen strategian kehittääkseen kemiallisia osia, jotka pystyvät antagonisoimaan PDE-4:n farmakologisia vaikutuksia. PDE-4:n katalyyttisen kohdan domeenin suoran kilpailevan eston sijaan allosteerisen modulaation avulla toivotaan minimoida haittatapahtumat säilyttäen samalla PDE-4-yhdisteiden farmakologisten aktiivisuuksien kannalta merkitykselliset biologiset tehot ja toiminnalliset vasteet.

8. . PDE-4-modulaattoreiden (PDE-4M) ilmestyminen on herättänyt huomiota. Ravintolisillä, joilla on PDE-4-suunnittelustrategian molekyylimallit ja vaatimukset, on lisäetuja, koska alustavat kliiniset tutkimukset voidaan tehdä suhteettoman pienellä investoinnilla. Jos alustavat tulokset ovat suotuisat, strategiset edistysaskeleet GMP-patentoituihin lääkeaine-ehdokkaisiin ovat ennakoitavampia ja aiheuttavat vähemmän verotuksellisia ja kliinisiä riskejä vaarantamatta tehokkuutta FDA:n kriteerien täyttämisessä vaiheen II ja vaiheen III tutkimuksissa.

   Tutkimuksemme Scelectium Toruosumin Zembrin®-formulaatio kognitiossa laajentaa aikaisempaa tutkimusprotokollaa, jossa tutkittiin Zembrin®:n vaikutuksia yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä (GAD). Sceletium-lajin farmakologisesti aktiiviset kemikaalit kuuluvat mesembriinin tyyppisiin alkaloideihin; rakenteet on kuvattu hyvin. Mesembriinistä johdettujen alkaloidien rakenne-aktiivisuussuhde on rajattu rekombinantti-PDE-4:n in vitro -määrityksessä suhteellisten tehokkuuksien suhteen toiminnallisten vasteiden tuottamisessa. Mesembrini-HCL:n IC50:n määritetään olevan 20 mikroM

9. . PDE-4D knockout -hiirimalli tarjoaa todisteita parantuneesta muistitoiminnasta, joka välittyy hippokampuksen neurogeneesin kautta fosforyloidun cAMP-vasteelementtiä sitovan proteiinin (pCREB) signaloinnin kautta.

10. . PDE4D-isoformien pitkiin muotoihin kohdistettuja mikro-RNA:ita sisältävien lentivirusvektoreiden mikroinfuusio suoraan hippokampuksen bilateraaliseen hampaiseen gyrusin johti parempiin suorituspisteisiin esineiden tunnistustestissä, vesisokkelossa ja säteittäisen käsivarren sokkelossa.

    Nämä pohdinnat saavat meidät järjestämään pilotti "konseptitutkimuksen" PDE-4:n ja kognition välisen suhteen määrittelemiseksi normaaleissa kontrollihenkilöissä PDE-4:n kohteen validoimiseksi kognitiotoimintojen moduloinnissa normaaleissa kontrollihenkilöissä. On huomionarvoista, että yksikään alustavista tutkimuksista ei sisällä cAMP-signaloinnin mittausta kliinisissä koehenkilöissä korreloimaan aivojen ja käyttäytymisen vuorovaikutusten kanssa. Koska käytettävissä on herkkä, luotettava ja validi ELISA-menetelmä pCREB:n määrittämiseksi, pidämme tärkeänä tutkia pCREB:tä PDE-4-vasteen oletettuna biomarkkerina Zembrin®:llä hoidetuilla koehenkilöillä. On lisääntymässä näyttöä, joka tukee rakennetta, jonka mukaan CREB PDE-4:n efektorisignalointireittinä on erilaisten masennuslääkeryhmien kohteena.

11. . CREB on myöhäinen molekyylipartneri ydinreseptoriperheelle, jota edustavat BDNF (Brain derived neurotrophic factor) ja PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) -kompleksi.
12. . CREB heijastaa muutoksia hermosolujen plastisuudessa ja on herkkä kognitiivisen tehostamisen farmakologisille paradigmoille. CREB-signalointi integroi signaalinsiirron läheisistä välittäjäaineista ja neuromodulaattoreista PDE-4:n lisäksi. Neuronaalinen alfa-7-nikotiinireseptorin agonisti A-582941 saa aikaan kognitiivisia vaikutuksiaan olemalla vuorovaikutuksessa CREB-reitin fosforylaation kanssa (13). Kontrollihenkilöiden löydökset muodostavat rationaalisen perustan kontrolloitujen Zembrin®-tutkimusten suunnittelulle hermoston rappeutumishäiriöissä, joissa on huomattava kognitiivinen heikkeneminen, kuten Alzheimerin dementia ja Parkinsonin tauti.