Sicherheitsstudie zur Wirkung von Scelectium Tortuosum (als Zembrin®) bei älteren Normalpersonen

1. Kontextueller Hintergrund In den letzten zehn Jahren deuteten konvergierende Beweise darauf hin, dass das Targeting von PD-Phosphodiesterase für die Kognition neuartige heuristische Ansätze für die Entwicklung von Nahrungsergänzungsmitteln und Arzneimittelkandidaten für die Behandlung und Prävention von kognitiven und psychotischen Störungen darstellt.

1. . Die früheren Erkenntnisse zu Koffein als prototypischem PD-Hemmer, der hauptsächlich auf PDE4 (Phosphodiesterase-Subtyp 4) abzielt, haben die Synthese von Koffein-Analoga stimuliert, um das pharmakokinetische Profil und das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu verbessern.
2. . Die doppelte Wirkung von Koffein als Inhibitor von PDE-a, PDE4 und PDE5 und Adenosin-2 (AD-2)-Antagonist, übt mehrere Gehirnverhaltensfunktionen aus, einschließlich Schlaf, Kognition, Gedächtnis und Lernen. Es bleibt abzuwarten, ob Koffein-Analoga das therapeutische Potenzial bei neurodegenerativen Erkrankungen ausschöpfen und gleichzeitig die Nebenwirkungen von Schlaflosigkeit und erhöhter Angst umgehen. Sildenafil (Viagra R) PDE-5-Hemmer, der für erektile Dysfunktion (ED) indiziert ist, kann die Kognition bei Schizophrenie nicht verbessern

3. . Möglicherweise wurde in der Studie mit Sildenafil nicht der gesamte Dosierungsbereich untersucht. Es ist bemerkenswert, dass die PDE-5-Hemmung mit der glutamatergen Modulation von NMDA (N-Methyl-d-Asparaginsäure) zusammenhängt.

   Bei der Durchführung einer Pub Med-Suche weisen neuere Studien auf die Rolle von PDE-4 in verschiedenen Bereichen der Kognition hin: Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion, Erinnerung, visuell-räumliche Aufgaben. Wir finden konvergierende Beweise, die auf PDE-4 als neuartigen Ansatz zur Behandlung der kognitiven Defizite bei Alzheimer-Demenz und Schizophrenie abzielen

4. . Die meisten präklinischen Studien konzentrieren sich ausschließlich auf die prototypische PDE-4-Verbindung Rolipram. Rolipram verbessert die Gedächtniskonsolidierung, das Arbeitsgedächtnis und die Informationsverarbeitung bei Nagetierarten, die einer Vielzahl von kognitiven Aufgaben ausgesetzt sind: radiales Armlabyrinth, passives Vermeiden, verzögertes Armwasserlabyrinth
5. . Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass Rolipram Defizite umkehrt, die durch das Amyloidfragment Abeta25-35 und das Abeta1-40-Peptid im Morris-Wasserlabyrinth und bei der passiven Vermeidungsaufgabe verursacht wurden
6. . Beim präklinischen Screening von PDE-4-Hemmern wurde durchgängig Erbrechen festgestellt, das durch die Aktivierung der Area postema vermittelt wird. Verträglichkeit und Sicherheit haben die Translationsforschung bei PDE-4-Inhibitoren erheblich behindert. Die klinische Studie mit Rolipram bei Multipler Sklerose wurde aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse mit paradoxer Zunahme von durch MRT identifizierten MS-spezifischen Hirnläsionen vorzeitig beendet

7. . Ungeachtet der Herausforderungen in der translationalen Forschung bleibt die molekulare Vorlage von PDE-4 ein äußerst brauchbares Paradigma für die Kognition.

   Drug Design hat eine andere Strategie bei der Entwicklung chemischer Einheiten angenommen, die in der Lage sind, den pharmakologischen Wirkungen von PDE-4 entgegenzuwirken. Durch allosterische Modulation statt direkter kompetitiver Hemmung an der Domäne der katalytischen Stelle von PDE-4 besteht die Hoffnung, die nachteiligen Ereignisse zu minimieren, während die biologischen Potenzen und funktionellen Reaktionen, die für die pharmakologischen Aktivitäten von PDE-4-Verbindungen relevant sind, beibehalten werden.

8. . Das Aufkommen von PDE-4-Modulatoren (PDE-4M) hat Aufmerksamkeit erregt. Nahrungsergänzungsmittel, die die molekularen Vorlagen und Anforderungen der PDE-4-Designstrategie besitzen, haben zusätzliche Vorteile, da vorläufige klinische Studien mit einer unverhältnismäßig geringen Investition durchgeführt werden können. Wenn die vorläufigen Ergebnisse günstig sind, sind strategische Fortschritte bei GMP-patentierten Arzneimittelkandidaten vorhersehbarer und mit weniger steuerlichen und klinischen Risiken verbunden, ohne die Wirksamkeitsvorgaben zur Erfüllung der FDA-Kriterien für Phase-II- und Phase-III-Studien zu gefährden.

   Unsere Studie, die Zembrin®-Formulierung von Scelectium Toruosum in Kognition, erweitert ein früheres Studienprotokoll, das die Wirkung von Zembrin® bei generalisierter Angststörung (GAD) untersuchte. Die pharmakologisch aktiven Chemikalien der Sceletium-Spezies gehören zu den Alkaloiden vom Mesembrin-Typ; Die Strukturen sind gut charakterisiert. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung der von Mesembrin abgeleiteten Alkaloide wurde in einem In-vitro-Assay von rekombinanter PDE-4 im Hinblick auf die relativen Potenzen bei der Erzeugung der funktionellen Antworten beschrieben. Der IC50 von Mesembrin-HCL wird mit 20 Mikromol bestimmt

9. . Das PDE-4D-Knockout-Mäusemodell liefert Hinweise darauf, dass eine verbesserte Gedächtnisfunktion durch hippocampale Neurogenese über die Signalübertragung des phosphorylierten cAMP-Response-Element-Bindungsproteins (pCREB) vermittelt wird.

10. . Die Mikroinfusion von lentiviralen Vektoren, die Mikro-RNAs tragen, die auf die Langform von PDE4D-Isoformen abzielen, direkt in den bilateralen Gyrus dentatus des Hippocampus bei den Mäusen führte zu verbesserten Leistungswerten im Objekterkennungstest, im Wasserlabyrinth und im Radialarmlabyrinth.

    Diese Überlegungen veranlassen uns, eine Pilot-"Proof-of-Concept-Studie" zu organisieren, um die Beziehung von PDE-4 und Kognition bei normalen Kontrollpersonen zu beschreiben, um das Ziel von PDE-4 bei der Modulation von Kognitionsfunktionen bei normalen Kontrollpersonen zu validieren. Es ist bemerkenswert, dass keine der vorläufigen Studien die Messung der cAMP-Signalgebung bei klinischen Probanden umfasst, um mit Gehirn-Verhaltens-Interaktionen zu korrelieren. Angesichts der Verfügbarkeit empfindlicher, zuverlässiger und gültiger ELISA-Methoden zum Testen von pCREB halten wir es für wichtig, pCREB als mutmaßlichen Biomarker der PDE-4-Antwort bei mit Zembrin® behandelten klinischen Patienten zu untersuchen. Es zeichnet sich eine Zunahme von Beweisen ab, die das Konstrukt stützen, dass CREB als Effektor-Signalweg von PDE-4 das Ziel verschiedener Klassen von Antidepressiva ist

11. . CREB ist der späte molekulare Partner der Familie der nukleären Rezeptoren, die durch den BDNF-Komplex (vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor) und den PPAR-Komplex (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) repräsentiert wird
12. . CREB spiegelt Veränderungen der neuronalen Plastizität wider und reagiert empfindlich auf pharmakologische Paradigmen zur kognitiven Verbesserung. Die CREB-Signalgebung integriert die Signaltransduktion von verwandten Neurotransmittern und Neuromodulatoren neben PDE-4. Der neuronale Alpha-7-Nikotinrezeptor-Agonist A-582941 übt seine kognitive Wirkung durch Wechselwirkung mit der Phosphorylierung des CREB-Signalwegs aus (13). Die Ergebnisse bei Kontrollpersonen bilden die rationale Grundlage für die Entwicklung kontrollierter Studien mit Zembrin® bei neurodegenerativen Erkrankungen mit ausgeprägter kognitiver Beeinträchtigung wie Alzheimer-Demenz und Parkinson-Krankheit.