Studio sulla sicurezza dell'effetto di Scelectium tortuosum (come Zembrin®) in soggetti normali invecchiati

1. Sfondo contestuale Nell'ultimo decennio, prove convergenti suggeriscono che il targeting PD per la fosfodiesterasi per la cognizione rappresenta nuovi approcci euristici per lo sviluppo di integratori alimentari e farmaci candidati per il trattamento e la prevenzione dei disturbi cognitivi e psicotici.

1. . Le precedenti scoperte sulla caffeina come prototipo di inibitore del PD mirato principalmente alla PDE4 (fosfodiesterasi sottotipo 4) hanno stimolato la sintesi di analoghi della caffeina per migliorare il profilo farmacocinetico e il rapporto rischi/benefici.
2. . La duplice azione della caffeina come inibitore di PDE-a, PDE4 e PDE5 e antagonista dell'adenosina-2 (AD-2), esercita molteplici funzioni del comportamento cerebrale tra cui sonno, cognizione, memoria e apprendimento. Resta da vedere se gli analoghi della caffeina svilupperanno il potenziale terapeutico nelle malattie neurodegenerative aggirando gli effetti collaterali dell'insonnia e dell'ansia intensificata. Sildenafil (Viagra R) L'inibitore PDE-5 indicato per la disfunzione erettile (DE) non riesce a migliorare la cognizione nella schizofrenia

3. . L'intero intervallo di dosaggio potrebbe non essere stato esplorato nello studio con il sildenafil. È interessante notare che l'inibizione della PDE-5 è correlata alla modulazione glutamatergica dell'NMDA (acido N-metil-d-aspartico).

   Nel condurre una ricerca su Pub Med, studi recenti indicano il ruolo della PDE-4 in diversi domini della cognizione: memoria, attenzione, funzione esecutiva, richiamo, compiti visuo-spaziali. Troviamo prove convergenti che prendono di mira la PDE-4 come nuovo approccio al trattamento dei deficit cognitivi nella demenza di Alzheimer e nella schizofrenia

4. . La maggior parte degli studi preclinici si concentra esclusivamente sul composto prototipo PDE-4, rolipram. Rolipram migliora il consolidamento della memoria, la memoria di lavoro e l'elaborazione delle informazioni nelle specie di roditori soggette a una varietà di compiti cognitivi: labirinto del braccio radiale, evitamento passivo, labirinto acquatico del braccio ritardato
5. . Uno studio molto recente ha scoperto che il rolipram inverte i deficit indotti dal frammento amiloide Abeta25-35 e dal peptide Abeta1-40 nel labirinto acquatico di Morris e nel compito di evitamento passivo
6. . Nello screening preclinico degli inibitori della PDE-4, è stato costantemente notato il vomito mediato dall'attivazione dell'area postema. La tollerabilità e la sicurezza hanno ostacolato in modo significativo la ricerca sulla traduzione negli inibitori della PDE-4. La sperimentazione clinica di rolipram nella sclerosi multipla è stata interrotta prematuramente a causa di gravi eventi avversi con aumenti paradossali delle lesioni cerebrali specifiche della SM identificate dalla risonanza magnetica

7. . Nonostante le sfide nella ricerca traslazionale, il modello molecolare di PDE-4 rimane un paradigma altamente praticabile per la cognizione.

   Drug Design ha adottato un'altra strategia nello sviluppo di frazioni chimiche in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici della PDE-4. Attraverso la modulazione allosterica, piuttosto che l'inibizione competitiva diretta nel dominio del sito catalitico della PDE-4, la speranza è di ridurre al minimo gli eventi avversi mantenendo le potenze biologiche e le risposte funzionali rilevanti per le attività farmacologiche dei composti PDE-4.

8. . L'emergere dei modulatori PDE-4 (PDE-4M) ha attirato l'attenzione. Gli integratori alimentari che possiedono i modelli e i requisiti molecolari nella strategia di progettazione PDE-4 hanno aggiunto vantaggi in quanto gli studi clinici preliminari possono essere intrapresi con un investimento sproporzionatamente piccolo. Se i risultati preliminari sono favorevoli, i progressi strategici verso i farmaci candidati brevettati GMP sono più prevedibili e comportano meno rischi fiscali e clinici senza compromettere la stipulazione dell'efficacia nel soddisfare i criteri FDA per gli studi di fase II e fase III.

   Il nostro studio sulla formulazione Zembrin® di Scelectium Toruosum nella cognizione si espande su un precedente protocollo di studio che ha studiato gli effetti di Zembrin® nel disturbo d'ansia generalizzato (GAD). Le sostanze chimiche farmacologicamente attive della specie Sceletium appartengono agli alcaloidi di tipo mesembrino; le strutture sono ben caratterizzate. La relazione struttura-attività degli alcaloidi derivati ​​dalla mesembrina è stata delineata nel saggio in vitro della PDE-4 ricombinante per quanto riguarda le potenze relative nel produrre le risposte funzionali. L'IC50 di mesembrina-HCL è determinato essere 20 microM

9. . Il modello di topi knockout PDE-4D fornisce la prova che la funzione di memoria potenziata è mediata dalla neurogenesi dell'ippocampo tramite la segnalazione della proteina legante l'elemento di risposta del cAMP fosforilato (pCREB).

10. . La microinfusione di vettori lentivirali che trasportano micro RNA mirati alla forma lunga delle isoforme PDE4D direttamente nel giro dentato bilaterale dell'ippocampo nei topi ha portato a migliori punteggi delle prestazioni nel test di riconoscimento degli oggetti, nel labirinto dell'acqua e nel labirinto del braccio radiale.

    Queste considerazioni ci portano a organizzare uno "studio proof-of-concept" pilota per delineare la relazione tra PDE-4 e cognizione in soggetti normali di controllo per convalidare l'obiettivo di PDE-4 nella modulazione delle funzioni cognitive in soggetti normali di controllo. È interessante notare che nessuno degli studi preliminari include la misura della segnalazione di cAMP in soggetti clinici da correlare con le interazioni cervello-comportamento. Con la disponibilità di un metodo ELISA sensibile, affidabile e valido per l'analisi di pCREB, riteniamo importante esaminare pCREB come biomarcatore putativo della risposta PDE-4 in soggetti clinici trattati con Zembrin®. Sta emergendo un aumento delle prove a sostegno del costrutto secondo cui CREB, come via di segnalazione effettrice della PDE-4, è il bersaglio di diverse classi di antidepressivi

11. . CREB è il partner molecolare tardivo della famiglia dei recettori nucleari rappresentati dal complesso BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello) e PPAR (recettore attivatore del proliferatore del perossisoma)
12. . CREB riflette i cambiamenti nella plasticità neuronale ed è sensibile ai paradigmi farmacologici per il potenziamento cognitivo. La segnalazione CREB integra la trasduzione del segnale da neurotrasmettitori e neuromodulatori correlati oltre a PDE-4. L'agonista neuronale del recettore nicotinico alfa-7 A-582941 esercita i suoi effetti cognitivi attraverso l'interazione con la fosforilazione della via CREB (13). I risultati nei soggetti di controllo costituiranno la base razionale per la progettazione di studi controllati di Zembrin® nei disturbi neurodegenerativi con marcato deterioramento cognitivo come la demenza di Alzheimer e il morbo di Parkinson.