Étude d'innocuité de l'effet de Scelectium tortuosum (en tant que Zembrin®) chez les personnes âgées normales

1. Contexte contextuel Au cours de la dernière décennie, des preuves convergentes suggèrent que le ciblage de la PD Phosphodiestérase pour la cognition représente de nouvelles approches heuristiques pour le développement de compléments alimentaires et de médicaments candidats pour le traitement et la prévention des troubles cognitifs et psychotiques.

1. . Les découvertes antérieures sur la caféine en tant qu'inhibiteur prototypique de la MP ciblant principalement la PDE4 (sous-type de phosphodiestérase 4) ont stimulé la synthèse d'analogues de la caféine pour améliorer le profil pharmacocinétique et le rapport bénéfices/risques.
2. . La double action de la caféine en tant qu'inhibiteur de PDE-a, PDE4 et PDE5 et antagoniste de l'adénosine-2 (AD-2) exerce de multiples fonctions cérébrales, notamment le sommeil, la cognition, la mémoire et l'apprentissage. Il reste à voir si les analogues de la caféine exploitent le potentiel thérapeutique des maladies neurodégénératives tout en contournant les effets secondaires de l'insomnie et de l'anxiété accrue. L'inhibiteur de sildénafil (Viagra R) PDE-5 indiqué pour la dysfonction érectile (DE) ne parvient pas à améliorer la cognition dans la schizophrénie

3. . La gamme complète des doses n'a peut-être pas été explorée dans l'étude avec le sildénafil. Il convient de noter que l'inhibition de la PDE-5 est liée à la modulation glutamatergique du NMDA (acide N-méthyl-d-aspartique).

   En effectuant une recherche Pub Med, des études récentes ont mis en évidence le rôle de la PDE-4 dans divers domaines de la cognition : mémoire, attention, fonction exécutive, rappel, tâches visuo-spatiales. Nous trouvons des preuves convergentes ciblant la PDE-4 comme nouvelle approche pour traiter les déficits cognitifs dans la démence d'Alzheimer et la schizophrénie

4. . La plupart des études précliniques se concentrent exclusivement sur le composé prototype PDE-4, le rolipram. Rolipram améliore la consolidation de la mémoire, la mémoire de travail et le traitement de l'information chez les espèces de rongeurs soumises à diverses tâches cognitives : labyrinthe à bras radial, évitement passif, labyrinthe à bras retardé
5. . Une étude très récente a révélé que le rolipram inverse les déficits induits par le fragment amyloïde Abeta25-35 et le peptide Abeta1-40 dans le labyrinthe aquatique de Morris et la tâche d'évitement passif
6. . Lors du dépistage préclinique des inhibiteurs de la PDE-4, des vomissements médiés par l'activation de l'area postema ont été systématiquement notés. La tolérance et la sécurité ont considérablement entravé la recherche de traduction dans les inhibiteurs de PDE-4. L'essai clinique du rolipram dans la sclérose en plaques a été interrompu prématurément en raison d'événements indésirables graves avec des augmentations paradoxales des lésions cérébrales spécifiques à la SEP identifiées par IRM

7. . Malgré les défis de la recherche translationnelle, le modèle moléculaire de PDE-4 reste un paradigme hautement viable pour la cognition.

   Drug Design a adopté une autre stratégie en développant des fractions chimiques capables d'antagoniser les effets pharmacologiques de la PDE-4. Grâce à la modulation allostérique, plutôt qu'à l'inhibition compétitive directe au niveau du site catalytique de la PDE-4, l'espoir est de minimiser les événements indésirables tout en conservant les puissances biologiques et les réponses fonctionnelles pertinentes pour les activités pharmacologiques des composés PDE-4.

8. . L'émergence des modulateurs PDE-4 (PDE-4M) a attiré l'attention. Les compléments alimentaires possédant les modèles moléculaires et les exigences de la stratégie de conception de PDE-4 présentent des avantages supplémentaires dans la mesure où des études cliniques préliminaires peuvent être entreprises avec un investissement disproportionné. Si les résultats préliminaires sont favorables, les avancées stratégiques des candidats-médicaments brevetés GMP sont plus prévisibles et confèrent moins de risques fiscaux et cliniques sans compromettre la stipulation d'efficacité pour satisfaire aux critères de la FDA pour les essais de phase II et de phase III.

   Notre étude de la formulation Zembrin® de Scelectium Toruosum dans la cognition s'étend sur un protocole d'étude antérieur qui a étudié les effets de Zembrin® dans le trouble d'anxiété généralisée (GAD). Les produits chimiques pharmacologiquement actifs de l'espèce Sceletium appartiennent aux alcaloïdes de type mésembrine ; les structures sont bien caractérisées. La relation structure-activité des alcaloïdes dérivés de la mésembrine a été délimitée dans un essai in vitro de la PDE-4 recombinante concernant les puissances relatives dans la production des réponses fonctionnelles. L'IC50 de la mésembrine-HCL est déterminée à 20 microM

9. . Le modèle de souris knock-out PDE-4D fournit la preuve que la fonction de mémoire améliorée est médiée par la neurogenèse de l'hippocampe via la signalisation de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc phosphorylé (pCREB).

10. . La micro-infusion de vecteurs lentiviraux portant des micro-ARN ciblant la forme longue des isoformes de PDE4D directement dans le gyrus denté bilatéral de l'hippocampe chez les souris a entraîné une amélioration des scores de performance dans le test de reconnaissance d'objets, le labyrinthe aquatique et le labyrinthe à bras radial.

    Ces considérations nous amènent à organiser une "étude de preuve de concept" pilote pour délimiter la relation entre la PDE-4 et la cognition chez les sujets témoins normaux afin de valider la cible de la PDE-4 dans la modulation des fonctions cognitives chez les sujets témoins normaux. Il convient de noter qu'aucune des études préliminaires n'inclut de mesure de la signalisation de l'AMPc chez les sujets cliniques pour établir une corrélation avec les interactions cerveau-comportement. Avec la disponibilité d'une méthode ELISA sensible, fiable et valide de dosage de pCREB, nous considérons qu'il est important d'examiner pCREB en tant que biomarqueur putatif de la réponse PDE-4 chez les sujets cliniques traités avec Zembrin®. Il y a de plus en plus de preuves à l'appui de la construction selon laquelle CREB, en tant que voie de signalisation effectrice de la PDE-4, est la cible de diverses classes d'antidépresseurs

11. . CREB est le partenaire moléculaire tardif de la famille des récepteurs nucléaires représentés par le complexe BDNF (Facteur neurotrophique dérivé du cerveau) et PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor)
12. . CREB reflète les changements dans la plasticité neuronale et est sensible aux paradigmes pharmacologiques pour l'amélioration cognitive. La signalisation CREB intègre la transduction du signal à partir de neurotransmetteurs et de neuromodulateurs associés en plus de la PDE-4. L'agoniste neuronal des récepteurs nicotiniques alpha-7 A-582941 exerce ses effets cognitifs en interagissant avec la phosphorylation de la voie CREB (13). Les résultats chez les sujets témoins formeront la base rationnelle pour concevoir des études contrôlées de Zembrin® dans les troubles neurodégénératifs avec des troubles cognitifs marqués tels que la démence d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.