Исследование безопасности воздействия Scelectium Tortuosum (в виде Zembrin®) на пожилых людей

1. Контекстуальный фон За последнее десятилетие сходящиеся данные свидетельствуют о том, что нацеливание фосфодиэстеразы PD на когнитивные функции представляет собой новый эвристический подход к разработке пищевых добавок и кандидатов в лекарства для лечения и профилактики когнитивных и психотических расстройств.

1. . Более ранние данные о кофеине как прототипе ингибитора ФД, нацеленного в первую очередь на ФДЭ4 (подтип 4 фосфодиэстеразы), стимулировали синтез аналогов кофеина для улучшения фармакокинетического профиля и соотношения польза/риск.
2. . Двойное действие кофеина как ингибитора ФДЭ-а, ФДЭ4 и ФДЭ5 и антагониста аденозина-2 (АД-2) оказывает множество функций, связанных с поведением мозга, включая сон, познание, память и обучение. Еще неизвестно, реализуют ли аналоги кофеина терапевтический потенциал при нейродегенеративных заболеваниях, обходя при этом побочные эффекты бессонницы и повышенной тревожности. Силденафил (Виагра R) Ингибитор ФДЭ-5, показанный для лечения эректильной дисфункции (ЭД), не улучшает когнитивные функции при шизофрении

3. . Полный диапазон дозировок, возможно, не был изучен в исследовании с силденафилом. Примечательно, что ингибирование ФДЭ-5 связано с глутаматергической модуляцией NMDA (N-метил-d-аспарагиновой кислоты).

   При проведении поиска в Pub Med недавние исследования указывают на роль ФДЭ-4 в различных областях познания: память, внимание, исполнительная функция, припоминание, зрительно-пространственные задачи. Мы находим сходящиеся данные о том, что ФДЭ-4 является новым подходом к лечению когнитивного дефицита при деменции Альцгеймера и шизофрении.

4. . Большинство доклинических исследований сосредоточено исключительно на прототипе соединения ФДЭ-4, ролипраме. Ролипрам улучшает консолидацию памяти, рабочую память и обработку информации у видов грызунов, подвергающихся различным когнитивным задачам: лабиринт с радиальными рукавами, пассивное избегание, водный лабиринт с отложенными рукавами.
5. . Недавнее исследование показало, что рольпрам устраняет дефицит, вызванный фрагментом амилоида Abeta25-35 и пептидом Abeta1-40, в водном лабиринте Морриса и в задаче пассивного избегания.
6. . В ходе доклинического скрининга ингибиторов ФДЭ-4 постоянно отмечалась рвота, опосредованная активацией постэмальной области. Переносимость и безопасность значительно затруднили исследования трансляций ингибиторов ФДЭ-4. Клинические испытания ролипрама при рассеянном склерозе были преждевременно прекращены из-за серьезных нежелательных явлений с парадоксальным увеличением специфических для рассеянного склероза поражений головного мозга, выявленных с помощью МРТ.

7. . Несмотря на проблемы трансляционных исследований, молекулярная матрица ФДЭ-4 остается весьма жизнеспособной парадигмой для познания.

   Дизайн лекарств принял другую стратегию в разработке химических фрагментов, способных противодействовать фармакологическим эффектам ФДЭ-4. Благодаря аллостерической модуляции, а не прямому конкурентному ингибированию домена каталитического сайта ФДЭ-4, можно свести к минимуму побочные эффекты при сохранении биологической активности и функциональных ответов, связанных с фармакологической активностью соединений ФДЭ-4.

8. . Появление модуляторов PDE-4 (PDE-4M) привлекло внимание. Пищевые добавки, обладающие молекулярными шаблонами и требованиями стратегии разработки ФДЭ-4, имеют дополнительные преимущества, заключающиеся в том, что предварительные клинические исследования могут быть проведены с непропорционально небольшими инвестициями. Если предварительные результаты благоприятны, стратегические продвижения к запатентованным препаратам-кандидатам GMP более предсказуемы и сопряжены с меньшими финансовыми и клиническими рисками без ущерба для условий эффективности при удовлетворении критериев FDA для испытаний фазы II и фазы III.

   Наше исследование препарата Zembrin® в составе Scelectium Toruosum в отношении когнитивных функций расширяет протокол более раннего исследования, в котором изучалось влияние Zembrin® на генерализованное тревожное расстройство (ГТР). Фармакологически активные химические вещества видов Sceletium относятся к алкалоидам мезембринового типа; структуры хорошо охарактеризованы. Взаимосвязь структура-активность алкалоидов, производных мезембрина, была определена в анализе рекомбинантной ФДЭ-4 in vitro в отношении относительной активности в продуцировании функциональных ответов. Определено, что IC50 мезембрина-HCL составляет 20 мкМ.

9. . Модель мышей с нокаутом PDE-4D свидетельствует о том, что усиленная функция памяти опосредована нейрогенезом гиппокампа через передачу сигналов фосфорилированного белка, связывающего ответный элемент цАМФ (pCREB).

10. . Микроинфузия лентивирусных векторов, несущих микроРНК, нацеленные на длинную форму изоформ PDE4D, непосредственно в билатеральную зубчатую извилину гиппокампа у мышей привела к улучшению результатов в тесте распознавания объектов, водном лабиринте и лабиринте с радиальными рукавами.

    Эти соображения побудили нас организовать пилотное «исследование для проверки концепции», чтобы определить взаимосвязь ФДЭ-4 и когнитивных функций у нормальных контрольных субъектов, чтобы подтвердить цель ФДЭ-4 в модуляции когнитивных функций у нормальных контрольных субъектов. Примечательно, что ни одно из предварительных исследований не включает измерение передачи сигналов цАМФ у клинических субъектов, чтобы коррелировать с взаимодействиями мозга и поведения. При наличии чувствительного, надежного и достоверного метода ELISA для определения pCREB мы считаем важным изучить pCREB как предполагаемый биомаркер ответа ФДЭ-4 у клинических субъектов, получавших Зембрин®. Появляется все больше доказательств в поддержку теории о том, что CREB как эффекторный сигнальный путь ФДЭ-4 является мишенью для различных классов антидепрессантов.

11. . CREB является поздним молекулярным партнером семейства ядерных рецепторов, представленного комплексом BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) и PPAR (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом).
12. . CREB отражает изменения в пластичности нейронов и чувствителен к фармакологическим парадигмам улучшения когнитивных функций. Передача сигналов CREB интегрирует передачу сигналов от родственных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов помимо ФДЭ-4. Агонист нейронального альфа-7 никотинового рецептора A-582941 проявляет свои когнитивные эффекты посредством взаимодействия с фосфорилированием пути CREB (13). Результаты, полученные в контрольной группе, станут рациональной основой для разработки контролируемых исследований Зембрина® при нейродегенеративных расстройствах с выраженными когнитивными нарушениями, таких как деменция при болезни Альцгеймера и болезнь Паркинсона.