Bezpečnostní studie účinku Scelectium Tortuosum (jako Zembrin®) u starých normálních jedinců

1. Kontextové pozadí Konvergující důkazy v posledním desetiletí naznačují, že zacílení PD fosfodiesterázy pro poznávání představuje nové heuristické přístupy pro vývoj doplňků stravy a kandidátů na léky pro léčbu a prevenci kognitivních a psychotických poruch.

1. . Dřívější zjištění o kofeinu jako prototypu inhibitoru PD zaměřeného primárně na PDE4 (fosfodiesteráza podtyp 4) stimulovala syntézu analogů kofeinu ke zlepšení farmakokinetického profilu a poměru přínos/riziko.
2. . Dvojí působení kofeinu jako inhibitoru PDE-a, PDE4 a PDE5 a antagonisty adenosinu-2 (AD-2) vyvolává četné mozkové funkce včetně spánku, poznávání, paměti a učení. Zbývá zjistit, zda analogy kofeinu naplňují terapeutický potenciál u neurodegenerativních onemocnění a zároveň obcházejí vedlejší účinky nespavosti a zvýšené úzkosti. Sildenafil (Viagra R) Inhibitor PDE-5 indikovaný pro erektilní dysfunkci (ED) nezlepšuje kognitivní funkce u schizofrenie

3. . Ve studii se sildenafilem nemusel být prozkoumán celý rozsah dávkování. Je pozoruhodné, že inhibice PDE-5 souvisí s glutamátergní modulací NMDA (kyselina N-methyl-d-asparagová).

   Při provádění průzkumu Pub Med z nedávných studií poukazují na roli PDE-4 v různých oblastech poznání: paměť, pozornost, výkonné funkce, paměť, vizuálně-prostorové úkoly. Našli jsme konvergující důkazy zaměřené na PDE-4 jako nový přístup k léčbě kognitivních deficitů u Alzheimerovy demence a schizofrenie

4. . Většina preklinických studií se zaměřuje výhradně na prototypovou sloučeninu PDE-4, rolipram. Rolipram zlepšuje konsolidaci paměti, pracovní paměť a zpracování informací u druhů hlodavců, kteří jsou vystaveni řadě kognitivních úkolů: radiální ramenní bludiště, pasivní vyhýbání se, zpožděné ramenní vodní bludiště
5. . Velmi nedávná studie zjistila, že rolipram ruší deficity vyvolané amyloidovým fragmentem Abeta25-35 a Abeta1-40 peptidem v Morrisově vodním bludišti a pasivním vyhýbání se
6. . Při preklinickém screeningu inhibitorů PDE-4 bylo neustále pozorováno zvracení zprostředkované aktivací area postema. Snášenlivost a bezpečnost významně brzdily translační výzkum inhibitorů PDE-4. Klinická studie rolipramu u roztroušené sklerózy byla předčasně ukončena kvůli závažným nežádoucím účinkům s paradoxním zvýšením RS specifických lézí mozku identifikovaných pomocí MRI

7. . Navzdory výzvám v translačním výzkumu zůstává molekulární templát PDE-4 vysoce životaschopným paradigmatem kognice.

   Drug Design přijal další strategii při vývoji chemických skupin schopných antagonizovat farmakologické účinky PDE-4. Prostřednictvím alosterické modulace, spíše než přímé kompetitivní inhibice v doméně katalytického místa PDE-4, je naděje minimalizovat nežádoucí účinky při zachování biologických potencí a funkčních odpovědí relevantních pro farmakologické aktivity sloučenin PDE-4.

8. . Pozornost přitáhl vznik modulátorů PDE-4 (PDE-4M). Doplňky stravy obsahující molekulární templáty a požadavky ve strategii návrhu PDE-4 mají další výhody v tom, že předběžné klinické studie mohou být provedeny s neúměrně malými investicemi. Pokud jsou předběžné výsledky příznivé, strategické pokroky u kandidátů na patentované léky GMP jsou předvídatelnější a přináší menší fiskální a klinická rizika, aniž by došlo k ohrožení požadavků na účinnost při splnění kritérií FDA pro studie fáze II a fáze III.

   Naše studie formulace Zembrin® Scelectium Toruosum v kognitivních funkcích rozšiřuje dřívější protokol studie, který zkoumal účinky Zembrinu® u generalizované úzkostné poruchy (GAD). Farmakologicky aktivní chemikálie z druhu Sceletium patří k alkaloidům mesembrinového typu; struktury jsou dobře charakterizovány. Vztah mezi strukturou a aktivitou alkaloidů odvozených od mesembrinu byl načrtnut v in vitro testu rekombinantní PDE-4 s ohledem na relativní účinnost při vytváření funkčních odpovědí. IC50 mesembrin-HCL je stanovena na 20 uM

9. . Model myší s knockoutem PDE-4D poskytuje důkaz, že zvýšená paměťová funkce je zprostředkována hipokampální neurogenezí prostřednictvím signalizace fosforylovaného proteinu vázajícího vazebný element cAMP (pCREB).

10. . Mikroinfúze lentivirových vektorů nesoucích mikro RNA zacílené na dlouhou formu izoforem PDE4D přímo do bilaterálního gyrus dentatus hippocampu u myší vedla ke zlepšení skóre výkonnosti v testu rozpoznávání objektů, vodním bludišti a radiálním ramenním bludišti.

    Tyto úvahy nás vedly k uspořádání pilotní "studie důkazu koncepce" k vymezení vztahu PDE-4 a kognice u normálních kontrolních subjektů k ověření cíle PDE-4 při modulaci kogničních funkcí u normálních kontrolních subjektů. Je pozoruhodné, že žádná z předběžných studií nezahrnuje měření cAMP signalizace u klinických subjektů tak, aby korelovala s interakcemi mozku a chování. Vzhledem k dostupnosti citlivé, spolehlivé a validní metody ELISA stanovení pCREB považujeme za důležité zkoumat pCREB jako domnělý biomarker odpovědi PDE-4 u klinických subjektů léčených Zembrinem®. Objevuje se nárůst důkazů na podporu konstruktu, že CREB jako efektorová signální dráha PDE-4 je cílem různých tříd antidepresiv.

11. . CREB je pozdním molekulárním partnerem do rodiny jaderných receptorů reprezentovaných komplexem BDNF (Brain derivovaný neurotrofický faktor) a PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor).
12. . CREB odráží změny v neuronální plasticitě a je citlivý na farmakologická paradigmata pro zlepšení kognitivních funkcí. Signalizace CREB integruje přenos signálu z příbuzných neurotransmiterů a neuromodulátorů kromě PDE-4. Agonista neuronového alfa-7 nikotinového receptoru A-582941 uplatňuje své kognitivní účinky prostřednictvím interakce s fosforylací CREB dráhy (13). Poznatky u kontrolních subjektů budou tvořit racionální základ pro navržení kontrolovaných studií přípravku Zembrin® u neurodegenerativních poruch s výrazným kognitivním poškozením, jako je Alzheimerova demence a Parkinsonova choroba.