正常な高齢者における Scelectium Tortuosum (Zembrin® として) の効果の安全性研究

1. 文脈上の背景 過去 10 年間、PD ホスホジエステラーゼを認知にターゲティングすることは、認知障害および精神障害の治療および予防のための栄養補助食品および薬剤候補の開発のための新しいヒューリスティックなアプローチであることが、収束した証拠によって示唆されています。

1. .主に PDE4 (ホスホジエステラーゼ サブタイプ 4) を標的とするプロトタイプの PD 阻害剤としてのカフェインに関する初期の調査結果は、カフェイン類似体の合成を刺激して、薬物動態プロファイルと利益/リスク比を改善しました。
2. . PDE-a、PDE4、PDE5、およびアデノシン-2 (AD-2) アンタゴニストの阻害剤としてのカフェインの二重の作用は、睡眠、認知、記憶、学習を含む複数の脳行動機能を発揮します。 カフェイン類似体が、不眠症や不安の高まりの副作用を回避しながら、神経変性疾患の治療の可能性を発揮するかどうかはまだ分からない. シルデナフィル (バイアグラ R) 勃起不全 (ED) を適応症とする PDE-5 阻害剤は、統合失調症の認知機能を高めることができない

3. .シルデナフィルを使用した研究では、全用量範囲が調査されていない可能性があります。 PDE-5 阻害が NMDA (N-メチル-d-アスパラギン酸) グルタミン酸調節に関連していることは注目に値します。

   Pub Med で最近の研究を検索すると、記憶、注意、実行機能、想起、視空間課題など、認知のさまざまな領域における PDE-4 の役割が指摘されています。 アルツハイマー型認知症と統合失調症の認知障害を治療するための新しいアプローチとして、PDE-4 をターゲットとする収束する証拠を発見

4. .前臨床研究のほとんどは、もっぱら PDE-4 原型化合物であるロリプラムに焦点を当てています。 ロリプラムは、放射状アーム迷路、受動的回避、遅延アーム水迷路など、さまざまな認知タスクにさらされるげっ歯類種の記憶の統合、作業記憶、および情報処理を改善します
5. .ごく最近の研究では、ロリプラムがモリス水迷路および受動的回避課題でアミロイド断片 Abeta25-35 および Abeta1-40 ペプチドによって誘発された障害を逆転させることがわかりました
6. . PDE-4阻害剤の前臨床スクリーニングでは、ポストマ領域の活性化を介した嘔吐が一貫して注目されています。 忍容性と安全性は、PDE-4 阻害剤の翻訳研究を著しく妨げてきました。 多発性硬化症におけるロリプラムの臨床試験は、MRI によって特定された MS 特異的脳病変の逆説的な増加を伴う深刻な有害事象により、時期尚早に終了しました

7. .トランスレーショナル リサーチの課題にもかかわらず、PDE-4 の分子テンプレートは認知の非常に実行可能なパラダイムのままです。

   ドラッグ デザインは、PDE-4 の薬理学的効果に拮抗することができる化学部分を開発する別の戦略を採用しています。 PDE-4 の触媒部位ドメインでの直接的な競合阻害ではなく、アロステリック調節によって、PDE-4 化合物の薬理学的活性に関連する生物学的効力と機能的応答を保持しながら、有害事象を最小限に抑えることが期待されます。

8. . PDE-4 変調器 (PDE-4M) の出現が注目を集めています。 PDE-4 設計戦略の分子テンプレートと要件を備えた栄養補助食品は、不釣り合いに少ない投資で予備的な臨床研究を実施できるという利点を追加しました。 暫定的な結果が良好であれば、第 II 相および第 III 相試験の FDA 基準を満たす上で有効性の規定を損なうことなく、GMP の特許取得済み医薬品候補への戦略的進歩がより予測可能になり、財政的および臨床的リスクが軽減されます。

   認知における Scelectium Toruosum の Zembrin® 製剤に関する我々の研究は、全般性不安障害 (GAD) における Zembrin® の効果を調査した以前の研究プロトコルを拡張したものです。 Sceletium 種からの薬理学的に活性な化学物質は、メセムブリン型アルカロイドに属します。構造がよく特徴付けられています。 メセムブリン誘導体アルカロイドの構造と活性の関係は、機能的応答の生成における相対的な効力に関する組換え PDE-4 の in vitro アッセイで描写されています。 mesembrine-HCL の IC50 は 20 microM であると決定されます

9. . PDE-4D ノックアウト マウス モデルは、強化された記憶機能が、リン酸化 cAMP 応答要素結合タンパク質 (pCREB) シグナル伝達を介した海馬神経新生によって媒介されるという証拠を提供します。

10. . PDE4Dアイソフォームのロングフォームを標的とするマイクロRNAを運ぶレンチウイルスベクターをマウスの海馬の両側歯状回に直接マイクロインフュージョンすると、物体認識テスト、水迷路、放射状迷路でパフォーマンススコアが向上しました。

    これらの考慮事項により、パイロットの「概念実証研究」を組織して、正常な対照被験者の認知機能を調節する際の PDE-4 のターゲットを検証するために、正常な対照被験者の PDE-4 と認知の関係を説明します。 脳と行動の相互作用と相関する臨床被験者のcAMPシグナル伝達の測定を含む予備研究がないことは注目に値します。 高感度で信頼性が高く有効な pCREB ​​の ELISA アッセイ法が利用できるようになったため、Zembrin® で治療された臨床被験者の PDE-4 応答の推定バイオマーカーとして pCREB ​​を調べることが重要であると考えています。 PDE-4 のエフェクター シグナル伝達経路としての CREB ​​がさまざまなクラスの抗うつ薬の標的であるという構造を支持する証拠が増えています。

11. . CREB ​​は、BDNF (脳由来神経栄養因子) および PPAR (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体) 複合体に代表される核内受容体ファミリーの後期分子パートナーです。
12. . CREB ​​はニューロンの可塑性の変化を反映し、認知機能強化のための薬理学的パラダイムに敏感です。 CREB ​​シグナル伝達は、PDE-4 に加えて、関連する神経伝達物質および神経調節物質からのシグナル伝達を統合します。 ニューロン α-7 ニコチン受容体アゴニスト A-582941 は、CREB ​​経路のリン酸化と相互作用することで認知効果を発揮します (13)。 対照被験者の調査結果は、アルツハイマー型認知症やパーキンソン病などの顕著な認知障害を伴う神経変性疾患における Zembrin® の対照研究を設計するための合理的な基礎を形成します。