Estudo de Segurança do Efeito de Scelectium Tortuosum (como Zembrin®) em Idosos Normais

1. Antecedentes contextuais Na última década, evidências convergentes sugerem que o direcionamento da Fosfodiesterase da DP para cognição representa novas abordagens heurísticas para o desenvolvimento de suplementos dietéticos e candidatos a medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios cognitivos e psicóticos.

1. . As descobertas anteriores sobre a cafeína como o protótipo do inibidor da DP visando principalmente a PDE4 (fosfodiesterase subtipo 4) estimularam a síntese de análogos da cafeína para melhorar o perfil farmacocinético e a relação benefício/risco.
2. . As ações duplas da cafeína como inibidor de PDE-a, PDE4 e PDE5 e antagonista da adenosina-2 (AD-2), exerce múltiplas funções de comportamento cerebral, incluindo sono, cognição, memória e aprendizado. Resta saber se os análogos da cafeína cumprem o potencial terapêutico em doenças neurodegenerativas, contornando os efeitos colaterais da insônia e ansiedade elevada. Sildenafil (Viagra R) inibidor de PDE-5 indicado para disfunção erétil (DE) falha em melhorar a cognição na esquizofrenia

3. . A faixa de dosagem completa pode não ter sido explorada no estudo com sildenafil. Vale ressaltar que a inibição da PDE-5 está relacionada à modulação glutamatérgica NMDA (ácido N-metil-d-aspártico).

   Ao conduzir uma pesquisa no Pub Med de estudos recentes, apontam para o papel da PDE-4 em diversos domínios da cognição: memória, atenção, função executiva, recordação, tarefas visuoespaciais. Encontramos evidências convergentes visando o PDE-4 como a nova abordagem para o tratamento dos déficits cognitivos na demência de Alzheimer e na esquizofrenia

4. . A maioria dos estudos pré-clínicos concentra-se exclusivamente no composto prototípico da PDE-4, o rolipram. Rolipram melhora a consolidação da memória, memória de trabalho e processamento de informações em espécies de roedores submetidas a uma variedade de tarefas cognitivas: labirinto de braço radial, evitação passiva, labirinto aquático de braço atrasado
5. . Um estudo muito recente descobriu que o rolipram reverte os déficits induzidos pelo fragmento amilóide Abeta25-35 e o peptídeo Abeta1-40 no labirinto aquático de Morris e na tarefa de evitação passiva
6. . Na triagem pré-clínica de inibidores da PDE-4, o vômito mediado pela ativação da área postema foi consistentemente observado. Tolerabilidade e segurança dificultaram significativamente a pesquisa de tradução em inibidores de PDE-4. O ensaio clínico de rolipram na esclerose múltipla foi encerrado prematuramente devido a eventos adversos graves com aumentos paradoxais em lesões cerebrais específicas da EM identificadas por ressonância magnética

7. . Apesar dos desafios na pesquisa translacional, o modelo molecular da PDE-4 continua sendo um paradigma altamente viável para a cognição.

   O Drug Design adotou outra estratégia no desenvolvimento de porções químicas capazes de antagonizar os efeitos farmacológicos da PDE-4. Através da modulação alostérica, ao invés da inibição competitiva direta no domínio do sítio catalítico da PDE-4, a esperança é minimizar os eventos adversos enquanto retém as potências biológicas e respostas funcionais relevantes para as atividades farmacológicas dos compostos PDE-4.

8. . O surgimento de moduladores PDE-4 (PDE-4M) tem atraído a atenção. Os suplementos dietéticos que possuem os modelos moleculares e os requisitos da estratégia de design da PDE-4 têm vantagens adicionais, pois estudos clínicos preliminares podem ser realizados com um investimento desproporcionalmente pequeno. Se os resultados preliminares forem favoráveis, os avanços estratégicos para os candidatos a medicamentos patenteados GMP são mais previsíveis e conferem menos riscos fiscais e clínicos sem comprometer a estipulação de eficácia em satisfazer os critérios da FDA para os ensaios de fase II e Fase III.

   Nosso estudo da formulação Zembrin® de Scelectium Toruosum na cognição expande um protocolo de estudo anterior que investigou os efeitos de Zembrin® no Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD). As substâncias químicas farmacologicamente ativas da espécie Sceletium pertencem a alcaloides do tipo mesembrina; as estruturas estão bem caracterizadas. A relação estrutura-atividade dos alcaloides derivados de mesembrina foi delineada em ensaio in vitro de PDE-4 recombinante em relação às potências relativas na produção de respostas funcionais. O IC50 de mesembrina-HCL é determinado como 20 microM

9. . O modelo de camundongos nocaute PDE-4D fornece evidências de que a função de memória aprimorada é mediada pela neurogênese do hipocampo via sinalização da proteína de ligação do elemento de resposta cAMP fosforilada (pCREB).

10. . A microinfusão de vetores lentivirais transportando micro RNAs visando a forma longa de isoformas PDE4D diretamente no giro denteado bilateral do hipocampo em camundongos resultou em melhores pontuações de desempenho no teste de reconhecimento de objetos, labirinto aquático e labirinto de braço radial.

    Essas considerações nos levam a organizar um "estudo de prova de conceito" piloto para delinear a relação de PDE-4 e cognição em indivíduos de controle normais para validar o alvo de PDE-4 na modulação das funções cognitivas em indivíduos de controle normais. É digno de nota que nenhum dos estudos preliminares inclui a medida da sinalização de cAMP em indivíduos clínicos para correlacionar com as interações cérebro-comportamento. Com a disponibilidade de um método ELISA sensível, confiável e válido de ensaio para pCREB, consideramos importante examinar pCREB como o biomarcador putativo da resposta PDE-4 em indivíduos clínicos tratados com Zembrin®. Está surgindo um aumento de evidências em apoio à construção de que o CREB, como a via de sinalização efetora da PDE-4, é o alvo de diversas classes de antidepressivos

11. . CREB é o parceiro molecular tardio da família de receptores nucleares representados pelo complexo BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) e PPAR (receptor ativador de proliferação de peroxissomos).
12. . CREB reflete mudanças na plasticidade neuronal e é sensível a paradigmas farmacológicos para aprimoramento cognitivo. A sinalização CREB integra a transdução de sinal de neurotransmissores e neuromoduladores relacionados, além de PDE-4. O agonista do receptor neuronal alfa-7 nicotínico A-582941 exerce seus efeitos cognitivos através da interação com a fosforilação da via CREB (13). As descobertas em indivíduos de controle formarão a base racional para projetar estudos controlados de Zembrin® em distúrbios neurodegenerativos com comprometimento cognitivo acentuado, como demência de Alzheimer e doença de Parkinson.