Sikkerhedsundersøgelse af virkningen af ​​Scelectium Tortuosum (som Zembrin®) hos ældre normale mennesker

1. Kontekstuel baggrund I det sidste årti tyder konvergerende beviser på, at målretning af PD Phosphodiesterase til kognition repræsenterer nye heuristiske tilgange til udvikling af kosttilskud og lægemiddelkandidater til behandling og forebyggelse af kognitive og psykotiske lidelser.

1. . De tidligere resultater om koffein som den prototypiske PD-hæmmer rettet mod primært PDE4 (phosphodiesterase subtype 4) har stimuleret syntesen af ​​koffeinanaloger for at forbedre den farmakokinetiske profil og fordele/risiko-forhold.
2. . Koffeins dobbelte virkninger som hæmmer af PDE-a, PDE4 og PDE5 og adenosin-2 (AD-2) antagonist, udøver flere hjerneadfærdsfunktioner, herunder søvn, kognition, hukommelse og indlæring. Det er stadig uvist, om koffeinanaloger lever op til det terapeutiske potentiale i neurodegenerative sygdomme, mens de omgår bivirkningerne af søvnløshed og øget angst. Sildenafil (Viagra R) PDE-5-hæmmer indiceret til erektil dysfunktion (ED) formår ikke at forbedre kognition ved skizofreni

3. . Det fulde dosisområde er muligvis ikke blevet undersøgt i studiet med sildenafil. Det er bemærkelsesværdigt, at PDE-5-hæmning er relateret til NMDA (N-methyl-d-asparaginsyre) glutamatergisk modulering.

   Ved at udføre en Pub Med-søgning i nyere undersøgelser peger på PDE-4's rolle i forskellige kognitionsdomæner: hukommelse, opmærksomhed, eksekutiv funktion, genkaldelse, visuelle-rumlige opgaver. Vi finder konvergerende beviser rettet mod PDE-4 som den nye tilgang til behandling af de kognitive mangler ved Alzheimers demens og skizofreni

4. . De fleste af de prækliniske undersøgelser fokuserer udelukkende på PDE-4 prototypeforbindelsen, rolipram. Rolipram forbedrer hukommelseskonsolidering, arbejdshukommelse og informationsbehandling hos gnavere, der udsættes for en række kognitive opgaver: radial armlabyrint, passiv undgåelse, forsinket armvandslabyrint
5. . En meget nylig undersøgelse viste, at rolipram, reverserer underskud induceret af amyloidfragmentet Abeta25-35 og Abeta1-40 peptid i Morris vandlabyrint og passiv undgåelsesopgave
6. . Ved præklinisk screening af PDE-4-hæmmere er opkastning medieret via aktivering af postema-området konsekvent blevet noteret. Tolerabilitet og sikkerhed har betydeligt hæmmet translationsforskningen i PDE-4-hæmmere. Det kliniske forsøg med rolipram i dissemineret sklerose blev afsluttet for tidligt på grund af alvorlige bivirkninger med paradoksale stigninger i MS-specifikke hjernelæsioner identificeret ved MR

7. . På trods af udfordringerne i translationel forskning forbliver den molekylære skabelon af PDE-4 et yderst levedygtigt paradigme for kognition.

   Drug Design har vedtaget en anden strategi til at udvikle kemiske dele, der er i stand til at modvirke PDE-4 farmakologiske virkninger. Gennem allosterisk modulering, snarere end direkte kompetitiv inhibering på det katalytiske steds domæne af PDE-4, er håbet at minimere de uønskede hændelser, samtidig med at de biologiske styrker og funktionelle responser, der er relevante for de farmakologiske aktiviteter af PDE-4-forbindelser, bevares.

8. . Fremkomsten af ​​PDE-4-modulatorer (PDE-4M) har tiltrukket sig opmærksomhed. Kosttilskud, der besidder de molekylære skabeloner og krav i PDE-4-designstrategien, har yderligere fordele ved, at indledende kliniske undersøgelser kan udføres med en uforholdsmæssig lille investering. Hvis de foreløbige resultater er gunstige, er strategiske fremskridt til GMP-patenterede lægemiddelkandidater mere forudsigelige og giver færre skattemæssige og kliniske risici uden at kompromittere effektivitetsbestemmelserne i at opfylde FDA-kriterierne for fase II- og fase III-forsøg.

   Vores undersøgelse Zembrin®-formuleringen af ​​Scelectium Toruosum i kognition udvider en tidligere undersøgelsesprotokol, som undersøgte virkningerne af Zembrin® i generaliseret angstlidelse (GAD). De farmakologisk aktive kemikalier fra Sceletium-arterne tilhører mesembrin-type alkaloider; strukturerne er velkarakteriserede. Struktur-aktivitetsforholdet for mesembrin-derivatalkaloiderne er blevet afgrænset i in vitro-assay af rekombinant PDE-4 med hensyn til de relative styrker til at producere de funktionelle responser. IC50 for mesembrine-HCL bestemmes til at være 20 mikroM

9. . PDE-4D knockout musemodellen giver bevis på, at forbedret hukommelsesfunktion er medieret gennem hippocampus neurogenese via phosphoryleret cAMP respons element binding protein (pCREB) signalering.

10. . Mikroinfusion af lentivirale vektorer, der bærer mikro-RNA'er rettet mod den lange form af PDE4D-isoformer direkte ind i den bilaterale dentate gyrus af hippocampus i musene resulterede i forbedrede præstationsscore i objektgenkendelsestest, vandlabyrint og radial armlabyrint.

    Disse overvejelser fører os til at organisere en pilot "proof-of-concept undersøgelse" for at afgrænse forholdet mellem PDE-4 og kognition hos normale kontrolpersoner for at validere målet for PDE-4 i modulerende kognitionsfunktioner hos normale kontrolpersoner. Det er bemærkelsesværdigt, at ingen af ​​de foreløbige undersøgelser inkluderer mål for cAMP-signalering hos kliniske forsøgspersoner for at korrelere med hjerne-adfærdsinteraktioner. Med tilgængeligheden af ​​følsom, pålidelig og valid ELISA-metode til analyse for pCREB, anser vi det for vigtigt at undersøge pCREB som den formodede biomarkør for PDE-4-respons hos kliniske forsøgspersoner behandlet med Zembrin®. Der er ved at opstå en stigning i beviser til støtte for konstruktionen af, at CREB som effektorsignalvejen for PDE-4 er målet for forskellige klasser af antidepressiva.

11. . CREB er den sene molekylære partner til familien af ​​nukleare receptorer repræsenteret af BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor) og PPAR (Peroxisome Proliferator Activating Receptor) kompleks
12. . CREB afspejler ændringer i neuronal plasticitet og er følsom over for farmakologiske paradigmer for kognitiv forbedring. CREB-signalering integrerer signaltransduktion fra relaterede neurotransmittere og neuromodulatorer udover PDE-4. Neuronal alfa-7 nikotinreceptoragonist A-582941 udøver sine kognitive virkninger ved at interagere med phosphorylering af CREB-vejen (13). Resultaterne hos kontrolpersoner vil danne det rationelle grundlag for at designe kontrollerede studier af Zembrin® i neurodegenerative lidelser med markant kognitiv svækkelse som Alzheimers demens og Parkinsons sygdom.