Estudio de seguridad del efecto de Scelectium Tortuosum (como Zembrin®) en personas normales de edad avanzada

1. Antecedentes contextuales Durante la última década, la evidencia convergente sugiere que enfocarse en la fosfodiesterasa de PD para la cognición representa nuevos enfoques heurísticos para el desarrollo de suplementos dietéticos y fármacos candidatos para el tratamiento y la prevención de trastornos cognitivos y psicóticos.

1. . Los hallazgos anteriores sobre la cafeína como inhibidor prototipo de la EP dirigido principalmente a la PDE4 (fosfodiesterasa subtipo 4) han estimulado la síntesis de análogos de la cafeína para mejorar el perfil farmacocinético y la relación beneficio/riesgo.
2. . Las acciones duales de la cafeína como inhibidor de la PDE-a, PDE4 y PDE5 y antagonista de la adenosina-2 (AD-2), ejerce múltiples funciones de comportamiento cerebral que incluyen el sueño, la cognición, la memoria y el aprendizaje. Queda por ver si los análogos de la cafeína están a la altura del potencial terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas mientras evitan los efectos secundarios del insomnio y el aumento de la ansiedad. El inhibidor de la PDE-5 de Sildenafil (Viagra R) indicado para la disfunción eréctil (DE) no mejora la cognición en la esquizofrenia

3. . Es posible que no se haya explorado el rango completo de dosis en el estudio con sildenafilo. Es de destacar que la inhibición de PDE-5 está relacionada con la modulación glutamatérgica de NMDA (ácido N-metil-d-aspártico).

   Al realizar una búsqueda en Pub Med de estudios recientes, señale el papel de la PDE-4 en diversos dominios de la cognición: memoria, atención, función ejecutiva, memoria, tareas visoespaciales. Encontramos evidencia convergente que apunta a la PDE-4 como el enfoque novedoso para tratar los déficits cognitivos en la demencia de Alzheimer y la esquizofrenia.

4. . La mayoría de los estudios preclínicos se centran exclusivamente en el compuesto prototipo de la PDE-4, el rolipram. Rolipram mejora la consolidación de la memoria, la memoria de trabajo y el procesamiento de la información en especies de roedores sometidos a una variedad de tareas cognitivas: laberinto de brazo radial, evitación pasiva, laberinto de agua de brazo retrasado
5. . Un estudio muy reciente encontró que el rolipram revierte los déficits inducidos por el fragmento amiloide Abeta25-35 y el péptido Abeta1-40 en el laberinto acuático de Morris y la tarea de evitación pasiva.
6. . En la detección preclínica de los inhibidores de la PDE-4, se ha observado constantemente vómitos mediados por la activación del área postema. La tolerabilidad y la seguridad han obstaculizado significativamente la investigación de traducción en los inhibidores de la PDE-4. El ensayo clínico de rolipram en la esclerosis múltiple se terminó prematuramente debido a eventos adversos graves con aumentos paradójicos en las lesiones cerebrales específicas de la EM identificadas por resonancia magnética

7. . A pesar de los desafíos en la investigación traslacional, la plantilla molecular de PDE-4 sigue siendo un paradigma altamente viable para la cognición.

   Drug Design ha adoptado otra estrategia para desarrollar fracciones químicas capaces de antagonizar los efectos farmacológicos de la PDE-4. A través de la modulación alostérica, en lugar de la inhibición competitiva directa en el dominio del sitio catalítico de la PDE-4, la esperanza es minimizar los eventos adversos mientras se conservan las potencias biológicas y las respuestas funcionales relevantes para las actividades farmacológicas de los compuestos de la PDE-4.

8. . La aparición de moduladores PDE-4 (PDE-4M) ha llamado la atención. Los suplementos dietéticos que poseen las plantillas moleculares y los requisitos en la estrategia de diseño de PDE-4 tienen ventajas añadidas en el sentido de que se pueden realizar estudios clínicos preliminares con una inversión desproporcionadamente pequeña. Si los resultados preliminares son favorables, los avances estratégicos hacia los candidatos a fármacos patentados GMP son más predecibles y confieren menos riesgos fiscales y clínicos sin comprometer la estipulación de eficacia en el cumplimiento de los criterios de la FDA para ensayos de fase II y fase III.

   Nuestro estudio, la formulación de Zembrin® de Scelectium Toruosum en la cognición, amplía un protocolo de estudio anterior que investigó los efectos de Zembrin® en el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los productos químicos farmacológicamente activos de la especie Sceletium pertenecen a los alcaloides de tipo mesembrina; las estructuras están bien caracterizadas. La relación estructura-actividad de los alcaloides derivados de la mesembrina se ha delineado en un ensayo in vitro de PDE-4 recombinante con respecto a las potencias relativas en la producción de respuestas funcionales. Se determina que la IC50 de mesembrina-HCL es de 20 microM

9. . El modelo de ratones knockout para PDE-4D proporciona evidencia de que la función de memoria mejorada está mediada a través de la neurogénesis del hipocampo a través de la señalización de la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP fosforilado (pCREB).

10. . La microinfusión de vectores lentivirales que transportan micro ARN dirigidos a la forma larga de las isoformas de PDE4D directamente en la circunvolución dentada bilateral del hipocampo en los ratones resultó en mejores puntajes de rendimiento en la prueba de reconocimiento de objetos, el laberinto de agua y el laberinto de brazos radiales.

    Estas consideraciones nos llevan a organizar un "estudio de prueba de concepto" piloto para delinear la relación de PDE-4 y la cognición en sujetos de control normales para validar el objetivo de PDE-4 en la modulación de funciones cognitivas en sujetos de control normales. Cabe señalar que ninguno de los estudios preliminares incluye la medición de la señalización de cAMP en sujetos clínicos para correlacionar con las interacciones cerebro-conducta. Con la disponibilidad de un método ELISA sensible, confiable y válido para analizar pCREB, consideramos importante examinar pCREB como el biomarcador putativo de la respuesta de PDE-4 en sujetos clínicos tratados con Zembrin®. Está surgiendo un aumento de la evidencia que respalda la idea de que CREB, como vía de señalización efectora de la PDE-4, es el objetivo de diversas clases de antidepresivos.

11. . CREB es el socio molecular tardío de la familia de receptores nucleares representados por el complejo BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y PPAR (receptor activador del proliferador de peroxisoma).
12. . CREB refleja cambios en la plasticidad neuronal y es sensible a los paradigmas farmacológicos para la mejora cognitiva. La señalización CREB integra la transducción de señales de neurotransmisores y neuromoduladores relacionados además de PDE-4. El agonista del receptor nicotínico alfa-7 neuronal A-582941 ejerce sus efectos cognitivos al interactuar con la fosforilación de la vía CREB (13). Los hallazgos en sujetos de control formarán la base racional para diseñar estudios controlados de Zembrin® en trastornos neurodegenerativos con deterioro cognitivo marcado, como la demencia de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.