Badanie bezpieczeństwa wpływu Scelectium Tortuosum (jako Zembrin®) na osoby w podeszłym wieku

1. Tło kontekstu W ciągu ostatniej dekady zbieżne dowody sugerują, że ukierunkowanie fosfodiesterazy PD na funkcje poznawcze stanowi nowe heurystyczne podejście do opracowywania suplementów diety i potencjalnych leków do leczenia i zapobiegania zaburzeniom poznawczym i psychotycznym.

1. . Wcześniejsze odkrycia dotyczące kofeiny jako prototypowego inhibitora PD ukierunkowanego głównie na PDE4 (podtyp 4 fosfodiesterazy) stymulowały syntezę analogów kofeiny w celu poprawy profilu farmakokinetycznego i stosunku korzyści do ryzyka.
2. . Podwójne działanie kofeiny jako inhibitora PDE-a, PDE4 i PDE5 oraz antagonisty adenozyny-2 (AD-2), wpływa na wiele funkcji związanych z zachowaniem mózgu, w tym sen, funkcje poznawcze, pamięć i uczenie się. Dopiero okaże się, czy analogi kofeiny mają potencjał terapeutyczny w chorobach neurodegeneracyjnych, omijając skutki uboczne bezsenności i zwiększonego lęku. Sildenafil (Viagra R) Inhibitor PDE-5 wskazany w zaburzeniach erekcji (ED) nie poprawia funkcji poznawczych w schizofrenii

3. . W badaniu z syldenafilem mógł nie zostać zbadany pełny zakres dawkowania. Warto zauważyć, że hamowanie PDE-5 jest związane z modulacją glutaminergiczną NMDA (kwasu N-metylo-d-asparaginowego).

   Przeprowadzając wyszukiwanie w Pub Med ostatnich badań, zwrócono uwagę na rolę PDE-4 w różnych domenach poznania: pamięć, uwaga, funkcje wykonawcze, przypominanie sobie, zadania wzrokowo-przestrzenne. Znajdujemy zbieżne dowody ukierunkowane na PDE-4 jako nowe podejście do leczenia deficytów poznawczych w otępieniu typu alzheimerowskiego i schizofrenii

4. . Większość badań przedklinicznych koncentruje się wyłącznie na prototypowym związku PDE-4, rolipramie. Rolipram poprawia konsolidację pamięci, pamięć roboczą i przetwarzanie informacji u gatunków gryzoni poddanych różnorodnym zadaniom poznawczym: labirynt promienistych ramion, unikanie bierne, labirynt wodny opóźnionych ramion
5. . Niedawne badanie wykazało, że rolipram odwraca deficyty wywołane przez fragment amyloidu Abeta25-35 i peptyd Abeta1-40 w labiryncie wodnym Morrisa i zadaniu biernego unikania
6. . W przedklinicznych badaniach przesiewowych inhibitorów PDE-4 konsekwentnie obserwowano wymioty, w których pośredniczy aktywacja obszaru postema. Tolerancja i bezpieczeństwo znacznie utrudniły badania nad translacją inhibitorów PDE-4. Badanie kliniczne rolipramu w stwardnieniu rozsianym zakończono przedwcześnie z powodu poważnych zdarzeń niepożądanych z paradoksalnym wzrostem zmian w mózgu specyficznych dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowanych za pomocą MRI

7. . Niezależnie od wyzwań związanych z badaniami translacyjnymi, szablon molekularny PDE-4 pozostaje wysoce realnym paradygmatem poznania.

   Drug Design przyjął inną strategię w opracowywaniu cząsteczek chemicznych zdolnych do antagonizowania efektów farmakologicznych PDE-4. Poprzez modulację allosteryczną, zamiast bezpośredniego konkurencyjnego hamowania w domenie miejsca katalitycznego PDE-4, istnieje nadzieja na zminimalizowanie zdarzeń niepożądanych przy jednoczesnym zachowaniu potencjału biologicznego i odpowiedzi funkcjonalnych istotnych dla aktywności farmakologicznej związków PDE-4.

8. . Pojawienie się modulatorów PDE-4 (PDE-4M) przyciągnęło uwagę. Suplementy diety posiadające szablony molekularne i wymagania strategii projektowania PDE-4 mają dodatkową zaletę polegającą na tym, że wstępne badania kliniczne można przeprowadzić przy nieproporcjonalnie małej inwestycji. Jeśli wstępne wyniki są pozytywne, strategiczne postępy w zakresie kandydatów na leki opatentowane zgodnie z GMP są bardziej przewidywalne i wiążą się z mniejszym ryzykiem finansowym i klinicznym bez uszczerbku dla wymagań dotyczących skuteczności w spełnianiu kryteriów FDA dla badań fazy II i fazy III.

   Nasze badanie nad preparatem Zembrin® Scelectium Toruosum w funkcjach poznawczych jest rozszerzeniem wcześniejszego protokołu badania, w którym badano wpływ Zembrin® na uogólnione zaburzenie lękowe (GAD). Farmakologicznie czynne związki chemiczne z gatunku Sceletium należą do alkaloidów typu mesembryny; struktury są dobrze scharakteryzowane. Zależność struktura-aktywność alkaloidów pochodzących z mesembryny została określona w teście in vitro rekombinowanego PDE-4 w odniesieniu do względnych mocy w wytwarzaniu odpowiedzi funkcjonalnych. Określono, że IC50 mesembryny-HCL wynosi 20 mikroM

9. . Model myszy z nokautem PDE-4D dostarcza dowodów na to, że wzmocniona funkcja pamięci odbywa się za pośrednictwem neurogenezy hipokampa poprzez sygnalizację fosforylowanego białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (pCREB).

10. . Mikroinfuzja wektorów lentiwirusowych przenoszących mikroRNA ukierunkowane na długie izoformy PDE4D bezpośrednio do obustronnego zakrętu zębatego hipokampa myszy zaowocowała lepszymi wynikami w teście rozpoznawania obiektów, labiryncie wodnym i labiryncie ramienia promieniowego.

    Te rozważania doprowadziły nas do zorganizowania pilotażowego „badania potwierdzającego słuszność koncepcji” w celu nakreślenia związku PDE-4 i funkcji poznawczych u osób z normalnej grupy kontrolnej w celu potwierdzenia celu PDE-4 w modulowaniu funkcji poznawczych u osób z grupy kontrolnej. Warto zauważyć, że żadne ze wstępnych badań nie obejmuje pomiaru sygnalizacji cAMP u pacjentów klinicznych w celu skorelowania z interakcjami mózg-behawior. Biorąc pod uwagę dostępność czułej, niezawodnej i ważnej metody ELISA oznaczania pCREB, uważamy za ważne zbadanie pCREB jako domniemanego biomarkera odpowiedzi PDE-4 u pacjentów klinicznych leczonych Zembrin®. Pojawia się coraz więcej dowodów na poparcie konstruktu, że CREB jako efektorowy szlak sygnałowy PDE-4 jest celem różnych klas leków przeciwdepresyjnych

11. . CREB jest późnym partnerem molekularnym rodziny receptorów jądrowych reprezentowanych przez kompleks BDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego) i PPAR (receptor aktywujący proliferatory peroksysomów)
12. . CREB odzwierciedla zmiany w plastyczności neuronów i jest wrażliwy na farmakologiczne paradygmaty poprawy funkcji poznawczych. Sygnalizacja CREB integruje transdukcję sygnału z powiązanych neuroprzekaźników i neuromodulatorów oprócz PDE-4. Agonista neuronalnego receptora nikotynowego alfa-7 A-582941 wywiera swoje działanie poznawcze poprzez interakcję z fosforylacją szlaku CREB (13). Odkrycia na grupie kontrolnej stworzą racjonalną podstawę do zaprojektowania kontrolowanych badań Zembrin® w zaburzeniach neurodegeneracyjnych z wyraźnym upośledzeniem funkcji poznawczych, takich jak demencja typu alzheimerowskiego i choroba Parkinsona.