새로 진단된 중등도 또는 중증 만성 이식편대숙주병의 Prednisone과 Everolimus의 치료 (PredEver first)

배경

2.1 만성 이식편대숙주병

만성 이식편대숙주병(cGvHD)은 동종이계 조혈모세포이식(allo-HSCT)의 가장 흔한 장기 합병증으로 말초혈액 줄기세포 수혜자에서 최대 70%의 발생률을 보입니다. 만성 GvHD는 면역 장애, 손상된 기능 상태 및 삶의 질과 관련이 있으며 근본적인 악성 종양의 재발 외에도 동종 조혈 모세포 이식 후 100일 이후에도 여전히 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. cGvHD의 병태생리학은 아직 잘 알려져 있지 않지만 지난 몇 년 동안 이루어진 노력은 지속성 동종 반응성 T 세포, 숙주 항원에 대한 자가 항체 또는 동종 항체를 생성하는 B 세포 및 기증자 항원 제시 세포의 역할을 나타냅니다. APC)는 숙주 APC를 대체하여 동종항원의 간접적인 항원 제시를 유도합니다. 지속적인 동종 반응성은 조절 T 세포(Tregs)에 의한 조절 실패 및/또는 흉선에서 T 세포의 음성 선택 장애로 인해 결함이 있는 말초 및 중추 내성 메커니즘으로 인한 것일 수 있습니다.

코르티코스테로이드는 지난 40년 동안 cGvHD 치료의 중추를 구성했습니다. 1차 요법에서 스테로이드에 칼시뉴린 억제제(CNI)를 추가해도 반응이나 환자 결과가 유의하게 개선되지 않았습니다. 확장 중인 cGvHD의 치료 무기에는 mTOR 억제제, 체외 광분리술, 마이코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙, 알렘투주맙, 탈리도마이드, 이마티닙, 펜토스타틴, 저용량 메토트렉세이트와 같은 2차 요법에서 평가된 다른 많은 제제도 포함됩니다. 23개월의 면역 억제 기간 중앙값과 최대 40%의 높은 3년 비재발 사망률은 새로운 1차 치료 전략의 긴급한 필요성을 강조합니다.

3 연구 근거

코르티코스테로이드 단독 또는 CSA 또는 타크롤리무스와 같은 CNI와 함께 치료받은 만성 GvHDcGvHD 환자의 결과는 여전히 매우 불만족스럽습니다. 코르티코스테로이드는 일반적으로 전신 요법의 중추로 받아들여지지만 CNI의 역할은 여전히 ​​의문입니다. 따라서 이들 환자의 1차 치료 개선이 절실히 필요하다. 시롤리무스(라파마이신) 또는 에베롤리무스와 같은 mTOR 억제제는 cGvHD의 2차 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터에 비추어 볼 때 cGvHD 치료에서 충족되지 않은 의학적 요구가 주어지면 cGvHD 환자의 1차 치료에서 mTOR 억제제의 효능을 조사해야 할 근거가 있습니다.

4 가설 및 연구 목적

이 연구의 1차 가설은 prednisone에 everolimus를 추가하면 비재발 및 재발 사망률의 증가 없이 반응률이 증가한다는 것입니다. CNI와 달리 everolimus는 내성 발달을 촉진하여 반응 지속성을 향상시켜 치료 실패까지의 시간을 증가시킬 수 있습니다.

4.1 일반 목표

이 연구의 주요 목적은 만성 GvHDcGvHD 환자에서 프레드니손과 에베로리무스 치료의 임상적 이점을 조사하는 것입니다. 치료 변경 또는 cGvHD 증상의 악화까지의 시간은 cGvHD 환자의 생존과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서 2차 치료의 추가는 치료 실패를 반영하고 임상적 이점을 측정하기 위한 매개변수 역할을 할 것입니다.

6.3 연구 설계 논의

만성 GvHD는 동종이계 조혈모세포이식 후 환자의 약 50%에서 발생하며, 그 중 80% 이상이 전신 요법이 필요한 중등도 또는 중증 질환을 앓게 됩니다. 6개 센터의 참여로 24개월 이내에 60명의 환자를 모집할 수 있습니다. 1년의 추적 기간은 생존을 예측하는 것으로 나타난 진행까지의 시간을 평가하기에 충분합니다. 컨트롤 그룹이 없습니다. 이 연구의 결과는 과거 데이터에 비추어 분석 및 논의될 것이며 가능한 무작위 연구를 위한 토대를 마련할 것입니다.

독일-스위스-오스트리아 GvHD 그룹은 2012년부터 cGvHD 사례, 치료 및 결과를 전향적으로 문서화하는 레지스트리를 운영할 것입니다. 대조군 모집단은 이 연구에서와 동일한 기간 내에 cGvHD 레지스트리에서 치료받은 환자로 구성됩니다. cGvHD의 1차 치료[Martin et al., 2009]에서 Myfortic®의 영향의 위약 아암에서 치료된 과거 모집단과의 비교도 수행될 것입니다.

7.4 샘플 크기 추정

표본 크기 추정은 cGvHD의 초기 치료에서 추가 MMF의 영향을 평가하는 Paul Martin이 이끄는 무작위 시험의 위약 부문의 데이터를 기반으로 합니다[Paul Martin이 친절하게 제공한 데이터].

연구의 위약군(프레드니손 단독 또는 프레드니손 + 칼시뉴린 억제제를 사용한 표준 치료)에서 6개월의 치료 성공률은 62%였습니다.

표준 요법(스테로이드 단독 또는 스테로이드와 칼시뉴린 억제제)을 받는 환자의 치료 성공률을 65%로 가정하고 프레드니손과 에베로리무스의 병용이 치료 성공률을 85%로 향상시키는지 여부를 테스트합니다. 편측 유형 오류(α)가 5%이면 최소 57명의 환자를 모집해야 합니다. 따라서 본 연구에서는 총 60명의 환자를 모집할 계획이다. 이 환자 수는 계획된 cGvHD 레지스트리 내에서 동일한 기간 동안 치료받은 환자와의 비교와 Paul Martin이 이끄는 위에서 언급한 연구의 데이터와의 과거 비교를 모두 가능하게 합니다.

8 cGvHD의 진단 및 등급

8.1 개요

cGvHD의 진단 및 등급은 NIH 합의 기준에 따라 결정됩니다. cGvHD의 진단이 피부 증상에 따라 달라지는 경우 생검 평가는 현지 루틴에 따라 각 부위 자체에서 구성되어야 합니다. 중앙 검토가 권장되지만 의무 사항은 아닙니다.

8.2 고위험 cGvHD의 정의

고위험 cGvHD는 cGvHD 진단 시 다음 기준 중 하나 이상이 충족되는 것으로 정의됩니다.

• < 100,000/µl 혈소판
• cGvHD의 점진적 발병(정의는 7.2.1 참조)
• 전체 체표면적의 > 50% 침범
• 빌리루빈 > 2mg/dl
• 폐쇄세기관지염

8.2.1 점진적 발병 cGvHD의 정의

진행성 발병 cGvHD는 cGvHD에 선행하는 급성 GvHD로 정의됩니다.

1. cGvHD가 시작되기 전에 급성 GvHD의 완전 반응(CR)이 달성되지 않거나
2. aGvHD의 CR과 cGvHD 증상의 발병 사이의 시간은 2주 미만입니다.

9.3 GvHD 예방 및 급성 GvHD 요법

9.3.1 GvHD 예방법

mTOR 포함 요법을 포함하여 모든 종류의 GvHD 예방이 사용되었을 수 있습니다. GvHD 예방법의 유형이 문서화되고 분석에 포함됩니다.

9.3.2 급성 GvHD 요법

mTOR 억제제(에베롤리무스 또는 시롤리무스)를 제외한 모든 종류의 급성 GvHD 요법이 사용되었을 수 있습니다.

9.3.3 컨디셔닝 요법 및 줄기 세포 공급원

• 모든 종류의 컨디셔닝 요법(myeloablative 또는 감소된 강도)이 이식에 사용되었을 수 있습니다.
• 줄기 세포 공급원은 골수, 말초 혈액 줄기 세포 또는 제대혈일 수 있습니다.
• 공여자는 관련이 있거나 관련이 없거나, 일치하거나 일치하지 않을 수 있습니다. 컨디셔닝 강도, 줄기 세포 공급원 공여자 유형 및 공여자/수용자 조직적합성이 문서화되고 분석에 포함됩니다.

9.6 환자 평가

9.6.1 사전 등록 특성 평가

연구에 등록하기 전에 환자는 포함 및 제외 기준에 대해 검사됩니다. 장기 침범에 대한 포괄적인 평가는 NIH 합의 기준에 따라 수행되어야 합니다. 이 검사와 연구 치료 시작 사이의 시간은 최대 14일이어야 합니다.

9.7 연구 모니터링

9.7.1 임상 평가 방문

정기 임상 평가 방문은 환자의 신체 검사, 혈구 수, 혈액 화학 및 에베로리무스 수준을 포함하도록 계획됩니다.

9.7.2 응답 평가 방문

치료에 대한 반응은 치료 시작 후 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월 후, 2차 치료 도입 전 및 조기 연구 중단의 경우 평가됩니다. 응답 평가는 Martin 등의 간행물에 설명된 대로 전향적으로 수행됩니다. NIH 컨센서스 권장 사항에 따라 소급 적용됩니다.

9.7.3 연구 종료 평가 방문

정기적으로(완전한 반응 후 또는 최대 1년의 치료 후) 또는 조기에 프로토콜을 중단하는 환자는 섹션 8.7.2에 설명된 대로 반응 평가를 받게 됩니다.

11 치료 계획

11.1 개요

cGvHD 진단 후 환자는 프레드니손 1mg/kg BW를 경구 투여하고 에버롤리무스(전체 정제 또는 분산성 정제)를 경구 투여합니다(최저 수준 3-8µg/l 목표). 환자가 경구 제형을 복용할 수 없는 경우 프레드니손을 1mg/kg으로 정맥 주사할 수도 있습니다. 환자는 최대 12개월 동안 프로토콜에 따라 치료를 받게 됩니다. 여전히 반응하는 환자는 지역 의사의 재량에 따라 프로토콜을 벗어난 치료를 계속할 수 있습니다. 환자는 프로토콜 치료 종료 후 12개월 동안 추적 관찰됩니다.

11.2 면역억제제의 정기적인 투여 및 감량

11.2.1 이전 칼시뉴린 억제제의 중단

환자가 연구 포함 시점에 칼시뉴린 억제제를 복용 중인 경우, CNI는 연구 치료 시작 후 1~3주 이내에 중단해야 하며, 에베로리무스 시작 시 초기 감소율은 50%입니다. CNI 기준선 수치는 에베로리무스 시작 후 CSA의 경우 100µg/ml 이하, 타크로리무스의 경우 6µg/ml 이하여야 합니다.

11.2.2 이전 mTOR 억제제의 중단

환자가 연구 포함 시점에 시롤리무스 또는 에베로리무스 예방 요법을 받고 있는 경우, 에베로리무스는 계속될 것입니다. 시롤리무스는 테이퍼링이나 로딩 없이 에버롤리무스로 전환됩니다.

11.2.3 스테로이드의 용량 및 권장 테이퍼링

프레드니손의 초기 용량은 아침에 단일 용량으로 제공되는 1mg/kg BW입니다. 부록 13.1 및 13.2에 따라 최소 2주 동안 이 용량을 유지한 다음 환자의 반응(CR 또는 PR)에 따라 감량하는 것이 좋습니다. 이러한 테이퍼링 권장 사항은 테이퍼링 속도를 안내하기 위한 것입니다. 2주 후 진행성 질환이 있는 환자(모든 기관에서 > 25%)는 스테로이드 불응성으로 간주되며 2차 요법이 필요합니다.

11.2.4 에베로리무스의 용량 및 점감

에버롤리무스의 초기 용량은 0.75mg 1일 2회입니다. 용량은 이전 용량 변경 후 4~5일 후에 HPLC 또는 면역분석법으로 측정한 3~8µg/l의 목표 최저 혈청 수준으로 조정해야 합니다. 초기 용량 감소는 에베로리무스의 대사를 방해하는 공동 약물이 있는 경우 고려될 수 있습니다(10.3.7 참조). 용량 조정은 독성, 혈청 수준 및 병용 약물을 고려하여 현지 의사의 임상적 판단에 따라야 합니다. CNI(특히 CSA)는 에베로리무스와 상호 작용하기 때문에 CNI를 중단한 후 에베로리무스의 최저 수준을 재조정해야 합니다.

간 기능 검사가 비정상인 환자의 경우 에베로리무스의 초기 용량은 0.25mg 1일 2회입니다(부록 13.5.5 참조). 1일 용량 증가는 1주 이내에 0.5mg을 초과해서는 안 되며 에베로리무스 수치의 초기 모니터링은 2주 동안 안정적인 수치에 도달할 때까지 매주 2회 실시해야 합니다. 이 면밀한 모니터링은 추가 용량 수정의 경우 반복됩니다. 이미 에베로리무스로 치료를 받고 있는 동안 이상 간 기능(위와 같음)이 발생한 환자의 경우, 신속한 용량 조절을 위해 이상 간 기능이 나타난 후 최소 2주 동안 약물의 혈청 수치를 면밀히 모니터링(주 2회)해야 합니다. 필요한 경우.

프레드니손을 중단한 후 환자는 cGvHD 증상의 재발 가능성에 대해 최소 4주 동안 모니터링해야 합니다. cGvHD 활동이 없는 경우, 에베로리무스는 현지 의사의 재량에 따라 12주에서 24주 동안 테이퍼링됩니다.

11.2.5 병용 요법

스테로이드와 같은 국소 면역억제제를 사용한 추가 치료는 치료 실패로 간주되지 않으며 지역 의사의 재량에 따라 제공될 수 있습니다. 2차 전신 면역억제 요법의 추가는 4.1에 설명된 대로 치료 실패로 간주됩니다. 감염 예방, 적혈구 및 혈소판 지원 및 항혈전 예방은 기관 관행에 따라 제공됩니다. 거대세포 바이러스 재활성화에 대한 모니터링과 항바이러스제를 사용한 선제적 치료는 센터의 정책에 따라 수행됩니다.

각 환자에 대한 유해 사례 및 병용 약물의 문서화는 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 환자가 연구를 완료, 철회 또는 철회할 때까지 수행됩니다.

11.3 독성 관리 및 용량 조정

11.3.1 독성 평가

독성은 적어도 한 달에 한 번 모니터링됩니다. 모니터링에는 신체 검사, 실험실 간 및 신장 기능 검사, 혈중 지질 및 혈구 수가 포함됩니다.

11.3.2 고지혈증 관리

고지혈증 환자는 식이요법을 유지해야 합니다. 그들은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 피브레이트를 투여받아야 합니다. 그러나 주의를 기울여야 하며 횡문근 융해증이 발생하는지 환자를 모니터링해야 합니다. 에베로리무스는 표준 요법으로 지질 수치를 조절할 수 없는 경우가 아니라면 고지혈증 치료 기간 동안 지속되어야 합니다. 고지혈증에 대한 에베로리무스의 용량 조절과 식이요법 후 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 피브레이트를 사용한 적절한 치료는 부록 13.5.3에 따라야 합니다.

11.3.3 TMA 관리

TMA는 문서화하고 즉시 보고해야 합니다. TMA의 경우 에베로리무스를 중단해야 합니다. Plasmapheresis는 관리 의사의 재량에 따라 사용될 수 있습니다. TMA 예방은 목표 범위 이상의 약물 수준을 피하는 것과 관련됩니다. 약물 수치가 높으면 헤마토크리트, 혈소판, LDH, BUN, 크레아티닌 및 편혈세포를 더 면밀히 모니터링해야 합니다.

11.3.4 혈액 독성 관리

심한 cGvHD 환자는 종종 혈구 감소증이 있습니다. 혈구감소증은 항바이러스제나 항생제 또는 cGvHD 자체와 같은 병용 약물에 의해 발생할 수도 있습니다. 따라서 에베로리무스의 용량 조절은 기준선 혈소판 수를 고려할 것입니다. 절대호중구수(ANC), 헤마토크리트 및 혈소판 수를 정기적으로 모니터링해야 합니다. 혈구감소증의 다른 원인이 배제된 경우, 에베로리무스 용량은 부록 13.5.4에 따라 수정됩니다. GCSF, 혈액 및 혈소판 수혈은 지역 의사의 재량에 따라 제공될 수 있습니다.

11.3.5 비감염성 폐렴(NIP) 관리

NIP의 증상은 일반적으로 치료 중단 후 1개월 이내에 완전히 사라집니다. 이 가역성은 BOOP와의 차별화를 가능하게 합니다. NIP의 발생률과 결과는 이 연구에서 문서화되고 평가될 것입니다. NIP 진단 후 everolimus 치료를 다시 시작하지 않습니다.

11.3.6 기타 독성 관리

환자는 또한 부종, 관절통 또는 아프타성 궤양과 같은 다른 독성에 대해 모니터링됩니다. 다른 원인을 배제하기 위해 노력할 것입니다. 독성의 다른 원인이 배제되고 독성이 에베로리무스에 의해 유발된 것으로 생각되고 상당한 경우 에베로리무스 용량을 50%로 줄입니다. 2주 후에도 증상이 개선되지 않거나 해소되지 않으면 에베로리무스를 시행하게 됩니다. 증상이 호전되거나 해결되면 에베로리무스를 50%에서 다시 시작하고 내약성이 있는 최대 용량까지 점진적으로 증량합니다. Everolimus는 환자가 연구에 남아 있는 상태에서 연속 최대 14일 동안 보류될 수 있으며, 더 긴 치료 중단은 연구 치료의 조기 종료를 의미합니다.

11.3.7 기타 중요한 고려 사항

에베로리무스의 혈청 수치는 음식 섭취에 크게 영향을 받으므로 에베로리무스는 변동성을 최소화하기 위해 음식 유무에 관계없이 하루 중 일정한 시간에 복용해야 합니다.

부록 13.5.1 및 13.5.2에서 에베로리무스 및/또는 프레드니손과 상호 작용하는 것으로 알려진 약물이 나열되어 있습니다. 이러한 약물과 병용투여하는 동안 주의를 기울여야 하며 약물 수준을 면밀히 모니터링하고 독성에 대한 임상 검사를 수행하기 위해 적어도 주 1회에서 2주에 1회 환자를 관찰해야 합니다. 권장되지 않는 병용 치료는 절대적으로 필요하다고 판단되는 경우에만 투여해야 합니다.

에베로리무스로 치료하는 동안 자몽 주스 또는 세인트 존스 워트를 복용해서는 안됩니다.

보리코나졸과의 병용 치료는 권장되지 않으며 피해야 합니다. 보리코나졸의 사용이 임상적으로 절대적으로 필요하다고 판단되면 최대 90%까지 에베로리무스의 용량 감량이 필요할 수 있습니다. 플루코나졸 또는 포사코나졸과 같은 다른 아졸과의 병용 치료는 에베로리무스 혈청 수치의 면밀한 모니터링 및 용량 조정을 포함하여 주의가 필요합니다. 아토르바스타틴, 프라바스타틴 또는 기타 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 피브레이트와의 병용 치료는 횡문근 융해증 및 에베로리무스 수치의 징후에 대해 환자를 모니터링해야 합니다. 사이클로스포린 또는 타크롤리무스를 투여받는 환자는 10.2.1장에 설명된 대로 테이퍼링 및 중단됩니다. 이후 Everolimus 용량은 혈청 수준에 따라 조정됩니다.