Trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite cronica moderata o grave di nuova diagnosi con prednisone ed everolimus (PredEver first)

Sfondo

2.1 Malattia cronica del trapianto contro l'ospite

La malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGvHD) è la complicanza a lungo termine più comune del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT), con un'incidenza fino al 70% nei riceventi di cellule staminali del sangue periferico. La GvHD cronica è associata a immunità compromessa, stato funzionale compromesso e qualità della vita ed è, oltre alla recidiva del tumore maligno sottostante, ancora la principale causa di morbilità e mortalità oltre il giorno 100 dopo l'allo-HSCT. La fisiopatologia della cGvHD non è ancora ben compresa, tuttavia gli sforzi compiuti negli ultimi anni indicano un ruolo delle cellule T allo-reattive persistenti, cellule B che producono auto- o allo-anticorpi contro gli antigeni dell'ospite e cellule presentanti l'antigene del donatore ( APC) che sostituiscono le APC dell'ospite portando così alla presentazione indiretta dell'antigene di allo-antigeni. L'alloreattività persistente può essere dovuta a meccanismi di tolleranza periferici e centrali difettosi come risultato del fallimento del controllo da parte delle cellule T regolatorie (Tregs) e/o della ridotta selezione negativa delle cellule T nel timo.

I corticosteroidi hanno costituito la spina dorsale del trattamento della cGvHD negli ultimi 4 decenni. L'aggiunta di inibitori della calcineurina (CNI) agli steroidi nella terapia di prima linea non ha portato a un miglioramento significativo della risposta o dell'esito del paziente. L'arsenale terapeutico in espansione di cGvHD include anche molti altri agenti che sono stati valutati nella terapia di seconda linea come inibitori mTOR, fotoferesi extracorporea, micofenolato mofetile, rituximab, alemtuzumab, talidomide, imatinib, pentostatina, metotrexato a basso dosaggio tra gli altri. La durata mediana dell'immunosoppressione di 23 mesi e l'elevata mortalità senza recidiva a 3 anni fino al 40% sottolineano l'urgente necessità di nuove strategie terapeutiche di prima linea.

3 Motivazione dello studio

L'esito dei pazienti con GvHDcGvHD cronica trattati con corticosteroidi da soli o in combinazione con CNI come CSA o tacrolimus è ancora molto insoddisfacente con un aumento del rischio relativo di mortalità senza recidiva fino a 7 volte rispetto ai pazienti senza o solo con cGvHD lieve. Mentre i corticosteroidi sono generalmente accettati come la spina dorsale della terapia sistemica, il ruolo del CNI rimane discutibile. C'è quindi un urgente bisogno di migliorare il trattamento di prima linea di questi pazienti. Gli inibitori di mTOR come il sirolimus (rapamicina) o l'everolimus si sono dimostrati efficaci nel trattamento di seconda linea della cGvHD. Alla luce di questi dati e data l'esigenza medica insoddisfatta nel trattamento della cGvHD, esiste un razionale per esaminare l'efficacia di un inibitore di mTOR nel trattamento di prima linea di questi pazienti con cGvHD.

4 Ipotesi e obiettivi dello studio

L'ipotesi principale di questo studio è che l'aggiunta di everolimus al prednisone aumenti i tassi di risposta senza aumentare la mortalità per non recidiva e per recidiva. A differenza della CNI, everolimus può anche facilitare lo sviluppo della tolleranza e quindi migliorare la durata della risposta, aumentando così il tempo al fallimento del trattamento.

4.1 Obiettivi generali

L'obiettivo principale di questo studio è indagare il beneficio clinico del trattamento con prednisone ed everolimus in pazienti con GvHDcGvHD cronica. È stato dimostrato che il cambiamento del trattamento o il tempo di riacutizzazione dei sintomi della cGvHD è correlato alla sopravvivenza dei pazienti con cGvHD. In questo studio l'aggiunta del trattamento secondario rifletterà il fallimento del trattamento e servirà come parametro per misurare il beneficio clinico.

6.3 Discussione del disegno dello studio

La GvHD cronica si verifica in circa il 50% dei pazienti dopo HSCT allogenico, più dell'80% dei quali avrà una malattia moderata o grave che richiede una terapia sistemica. La partecipazione di 6 centri consente il reclutamento di 60 pazienti entro 24 mesi. Il periodo di follow-up di 1 anno è sufficiente per valutare il tempo alla progressione, che ha dimostrato di predire la sopravvivenza. Non esiste un gruppo di controllo. I risultati di questo studio saranno analizzati e discussi alla luce dei dati storici e getteranno le basi per un possibile studio randomizzato.

Il gruppo GvHD tedesco-svizzero-austriaco gestirà un registro che documenta in modo prospettico i casi di cGvHD, il loro trattamento e l'esito a partire dal 2012. La popolazione di controllo sarà composta da pazienti trattati nel registro cGvHD nello stesso periodo di tempo di questo studio. Verrà inoltre eseguito un confronto con la popolazione storica trattata nel braccio placebo dell'impatto di Myfortic® nel trattamento di prima linea della cGvHD [Martin et al.,2009].

7.4 Stima della dimensione del campione

La stima della dimensione del campione si basa sui dati del braccio placebo dello studio randomizzato condotto da Paul Martin che valuta l'impatto dell'aggiunta di MMF nel trattamento iniziale della cGvHD [dati gentilmente forniti da Paul Martin].

Il tasso di successo del trattamento a 6 mesi nel braccio placebo dello studio (trattamento standard con solo prednisone o prednisone più un inibitore della calcineurina) è stato del 62%.

Ipotizzando un tasso di successo del trattamento del 65% per i pazienti che ricevono la terapia standard (steroidi da soli o steroidi e inibitore della calcineurina) e verificando se la combinazione di prednisone ed everolimus migliorerebbe il tasso di successo del trattamento all'85%, con una potenza dell'80% e un errore di tipo laterale (α) del 5%, quindi dovranno essere reclutati almeno 57 pazienti. Questo studio prevede quindi di reclutare un totale di 60 pazienti. Questo numero di paziente consentirà sia il confronto con i pazienti trattati durante lo stesso periodo all'interno del registro cGvHD pianificato, sia un confronto storico con i dati dello studio sopra menzionato condotto da Paul Martin.

8 Diagnosi e classificazione della cGvHD

8.1 Panoramica

La diagnosi e la classificazione della cGvHD saranno secondo i criteri di consenso NIH. Se la diagnosi di cGvHD dipende dalle manifestazioni cutanee, una valutazione di una biopsia dovrebbe essere organizzata da ciascun sito stesso secondo la routine locale. Una revisione centrale è consigliata ma non obbligatoria.

8.2 Definizione di cGvHD ad alto rischio

La cGvHD ad alto rischio è definita da uno o più dei seguenti criteri soddisfatti al momento della diagnosi di cGvHD:

• < 100.000/µl di piastrine
• insorgenza progressiva di cGvHD (vedere 7.2.1 per la definizione)
• coinvolgimento di > 50% della superficie corporea totale
• bilirubina > 2 mg/dl
• bronchiolite obliterante

8.2.1 Definizione di cGvHD ad esordio progressivo

La cGvHD a esordio progressivo è definita come GvHD acuta che precede la cGvHD per cui entrambi

1. non si ottiene una risposta completa (CR) di GvHD acuta prima dell'insorgenza di cGvHD o
2. il tempo che intercorre tra la CR di aGvHD e l'insorgenza dei sintomi di cGvHD è inferiore a 2 settimane.

9.3 Profilassi della GvHD e terapia della GvHD acuta

9.3.1 Profilassi GvHD

Potrebbe essere stato utilizzato qualsiasi tipo di profilassi GvHD, compresi i regimi contenenti mTOR. Il tipo di profilassi GvHD sarà documentato e incluso nell'analisi.

9.3.2 Terapia della GvHD acuta

Potrebbe essere stato utilizzato qualsiasi tipo di terapia per la GvHD acuta, esclusi gli inibitori di mTOR (everolimus o sirolimus).

9.3.3 Regime di condizionamento e fonte di cellule staminali

• Qualsiasi tipo di regime di condizionamento (mieloablativo oa intensità ridotta) potrebbe essere stato utilizzato per il trapianto
• La fonte di cellule staminali potrebbe essere stata il midollo osseo, le cellule staminali del sangue periferico o il sangue del cordone ombelicale
• I donatori possono essere imparentati o non imparentati, abbinati o non corrispondenti L'intensità del condizionamento, il tipo di donatore di origine di cellule staminali e l'istocompatibilità donatore/ricevente saranno documentati e inclusi nell'analisi.

9.6 Valutazione dei pazienti

9.6.1 Valutazione delle caratteristiche di preregistrazione

Prima dell'arruolamento nello studio i pazienti saranno esaminati per i criteri di inclusione ed esclusione. Una valutazione completa del coinvolgimento degli organi deve essere eseguita secondo i criteri di consenso NIH. Il tempo che intercorre tra questo esame e l'inizio del trattamento in studio deve essere di massimo 14 giorni.

9.7 Monitoraggio dello studio

9.7.1 Visite di valutazione clinica

Sono pianificate visite di valutazione clinica regolari per includere l'esame fisico del paziente, la conta ematica, la chimica del sangue e il livello di everolimus.

9.7.2 Visite di valutazione della risposta

La risposta al trattamento sarà valutata dopo 2 settimane, mese 1, 3, 6, 9 e 12 dopo l'inizio del trattamento, prima dell'introduzione del trattamento secondario e in caso di interruzione prematura dello studio. La valutazione della risposta sarà eseguita in modo prospettico come descritto nella pubblicazione di Martin et al. e retrospettivamente secondo le raccomandazioni di consenso NIH.

9.7.3 Visite di valutazione di fine studio

I pazienti che escono regolarmente dal protocollo (dopo una risposta completa o al massimo 1 anno di trattamento) o prematuramente saranno sottoposti a valutazione della risposta come descritto nella sezione 8.7.2.

11 Piano di trattamento

11.1 Panoramica

Dopo la diagnosi di cGvHD, i pazienti riceveranno prednisone 1 mg/kg peso corporeo per via orale ed everolimus (compresse intere o compresse dispersibili) per via orale (livello minimo mirato 3-8 µg/l). Il prednisone può anche essere somministrato per via endovenosa a 1 mg/kg se i pazienti non sono in grado di assumere la formulazione orale. I pazienti saranno trattati secondo il protocollo per un massimo di 12 mesi. I pazienti che ancora rispondono possono continuare con il trattamento fuori protocollo a discrezione del medico locale. I pazienti saranno seguiti per altri 12 mesi dopo la fine del trattamento del protocollo.

11.2 Dosaggio regolare e riduzione graduale dei farmaci immunosoppressori

11.2.1 Interruzione di precedenti inibitori della calcineurina

Se il paziente assume un inibitore della calcineurina al momento dell'inclusione nello studio, la CNI deve essere ridotta gradualmente e interrotta entro 1-3 settimane dall'inizio del trattamento in studio, con una riduzione iniziale del 50% all'inizio di everolimus. Il livello basale di CNI non deve essere superiore a 100 µg/ml per CSA e non superiore a 6 µg/ml per tacrolimus dopo l'inizio di everolimus.

11.2.2 Interruzione di precedenti inibitori di mTOR

Se il paziente è in profilassi con sirolimus o everolimus al momento dell'inclusione nello studio, everolimus continuerà; sirolimus passerà a everolimus senza assottigliarsi o caricarsi.

11.2.3 Dosaggio e riduzione graduale raccomandata degli steroidi

La dose iniziale di prednisone è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata in dose singola al mattino. Si raccomanda di mantenere questa dose per almeno 2 settimane e poi di ridurla in base alla risposta del paziente (CR o PR), secondo l'appendice 13.1 e 13.2. Queste raccomandazioni sul tapering hanno lo scopo di guidare la velocità del tapering. I pazienti con malattia progressiva dopo 2 settimane (> 25% in qualsiasi organo) saranno considerati refrattari agli steroidi e richiederanno una terapia secondaria.

11.2.4 Dosaggio e riduzione graduale di everolimus

La dose iniziale di everolimus sarà di 0,75 mg due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata a un livello sierico minimo mirato di 3-8 µg/l, misurato mediante HPLC o immunodosaggio 4-5 giorni dopo il precedente cambio di dose. La riduzione della dose iniziale può essere presa in considerazione in presenza di un co-farmaco che interferisce con il metabolismo di everolimus (vedere anche 10.3.7). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati secondo il giudizio clinico del medico locale prendendo in considerazione la tossicità, i livelli sierici e il trattamento concomitante. Poiché il CNI (in particolare il CSA) interagisce con everolimus, i livelli minimi di everolimus dovranno essere riadattati dopo l'interruzione del CNI.

Nei pazienti con test di funzionalità epatica alterati, la dose iniziale di everolimus sarà di 0,25 mg due volte al giorno (vedere Appendice 13.5.5). L'incremento della dose giornaliera non deve superare 0,5 mg entro 1 settimana e il monitoraggio iniziale dei livelli di everolimus deve essere bisettimanale fino al raggiungimento di livelli stabili per 2 settimane. Questo attento monitoraggio sarà ripetuto in caso di qualsiasi ulteriore modifica della dose. Nei pazienti che sviluppano funzionalità epatiche anormali (come sopra) mentre sono già in trattamento con everolimus, è necessario monitorare attentamente anche i livelli sierici del farmaco (due volte alla settimana), per almeno 2 settimane dopo l'insorgenza di funzionalità epatica anormale per consentire una pronta modifica della dose se necessario.

Dopo l'interruzione del prednisone, i pazienti devono essere monitorati per almeno 4 settimane per una possibile ricomparsa dei sintomi della cGvHD. In assenza di attività cGvHD, everolimus verrà ridotto gradualmente per un periodo da 12 a 24 settimane a discrezione del medico locale.

11.2.5 Terapia concomitante

Il trattamento aggiuntivo con immunosoppressori topici come gli steroidi non è considerato un fallimento del trattamento e può essere somministrato a discrezione del medico locale. L'aggiunta di una terapia immunosoppressiva sistemica secondaria è considerata un fallimento del trattamento come delineato in 4.1. La profilassi delle infezioni, il supporto dei globuli rossi e delle piastrine e la profilassi antitrombotica saranno effettuati secondo la prassi istituzionale. Il monitoraggio della riattivazione del citomegalovirus e la terapia preventiva con agenti antivirali saranno eseguiti secondo la politica dei centri.

La documentazione degli eventi avversi e dei farmaci concomitanti per ciascun paziente verrà eseguita dal momento in cui un paziente firma il modulo di consenso informato fino a quando il paziente completa, si ritira o viene ritirato dallo studio.

11.3 Gestione della tossicità e modifiche della dose

11.3.1 Valutazione della tossicità

La tossicità sarà monitorata almeno una volta al mese. Il monitoraggio includerà esame fisico, test di funzionalità epatica e renale di laboratorio, lipidi nel sangue e conta ematica.

11.3.2 Gestione dell'iperlipidemia

I pazienti con iperlipidemia devono essere avvisati di mantenere una dieta. Dovrebbero anche ricevere inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati. Tuttavia, è necessario prestare attenzione e i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi. Everolimus deve essere continuato durante il trattamento dell'iperlipidemia a meno che i livelli lipidici non siano incontrollabili con la terapia standard. Le modifiche della dose di everolimus per l'iperlipidemia e dopo la dieta e il trattamento appropriato con inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati devono essere conformi all'appendice 13.5.3

11.3.3 Gestione del TMA

Il TMA deve essere documentato e segnalato immediatamente. In caso di TMA, everolimus deve essere interrotto. La plasmaferesi può essere utilizzata a discrezione del medico curante. La prevenzione della TMA comporta l'evitare livelli di farmaco al di sopra dell'intervallo target. Alti livelli di farmaco dovrebbero richiedere un monitoraggio più attento di ematocrito, piastrine, LDH, azotemia, creatinina e schistociti.

11.3.4 Gestione dell'ematotossicità

I pazienti con grave cGvHD hanno spesso citopenia. La citopenia può anche essere causata da farmaci concomitanti come farmaci antivirali o antibiotici o dalla stessa cGvHD. La modifica della dose di everolimus prenderà quindi in considerazione la conta piastrinica al basale. La conta assoluta dei neutrofili (CAN), l'ematocrito e la conta piastrinica devono essere monitorati regolarmente. Se sono state escluse altre cause di citopenia, la dose di everolimus sarà modificata secondo l'allegato 13.5.4. GCSF, trasfusioni di sangue e piastrine possono essere effettuate a discrezione del medico locale.

11.3.5 Gestione della polmonite non infettiva (NIP)

I sintomi della NIP di solito regrediscono completamente entro un mese dall'interruzione del trattamento. Questa reversibilità consentirà la differenziazione da BOOP. L'incidenza e l'esito della NIP saranno documentati e valutati in questo studio. Il trattamento con everolimus non verrà ripreso dopo la diagnosi di NIP.

11.3.6 Gestione di altre tossicità

I pazienti saranno monitorati anche per altre tossicità come edema, artralgie o ulcere aftose. Si cercherà di escludere altre cause. Se sono state escluse altre cause di tossicità e si ritiene che la tossicità sia causata da everolimus ed è significativa, la dose di everolimus sarà ridotta al 50%. Se i sintomi non migliorano o non si risolvono dopo 2 settimane, verrà sospeso everolimus. Se i sintomi migliorano o si risolvono, everolimus verrà ripreso al 50% e gradualmente aumentato fino alla dose piena tollerata. Everolimus può essere trattenuto per un massimo di 14 giorni consecutivi con il paziente che rimane nello studio, interruzioni più lunghe del trattamento significheranno l'interruzione prematura del trattamento in studio.

11.3.7 Altre considerazioni importanti

I livelli sierici di everolimus sono significativamente influenzati dall'assunzione di cibo, pertanto everolimus deve essere assunto a orari costanti della giornata, indipendentemente dal cibo o meno, per ridurre al minimo la variabilità.

In appendice 13.5.1 e 13.5.2 sono elencati i farmaci che notoriamente interagiscono con everolimus e/o prednisone. Durante la terapia concomitante con questi farmaci, si deve prestare attenzione e i pazienti devono essere visitati, da almeno una volta alla settimana a una volta ogni due settimane, al fine di monitorare attentamente i livelli del farmaco ed eseguire esami clinici per la tossicità. Il trattamento concomitante non raccomandato deve essere somministrato solo se ritenuto assolutamente necessario.

Il succo di pompelmo o l'erba di San Giovanni non devono essere assunti durante il trattamento con everolimus.

Il trattamento concomitante con voriconazolo non è raccomandato e deve essere evitato. Se l'uso di voriconazolo è ritenuto clinicamente assolutamente necessario, può essere necessaria una riduzione della dose di everolimus fino al 90%. Anche il trattamento concomitante con altri azoli come fluconazolo o posaconazolo richiede cautela, compreso un monitoraggio più attento dei livelli sierici di everolimus e aggiustamenti della dose. Il trattamento concomitante con atorvastatina, pravastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati richiede il monitoraggio dei pazienti per segni di rabdomiolisi e livelli di everolimus. I pazienti che ricevono ciclosporina o tacrolimus li avranno ridotti gradualmente e interrotti come descritto nel capitolo 10.2.1. La dose di everolimus sarà successivamente aggiustata in base ai livelli sierici.