新たに診断された中等度または重度の慢性移植片対宿主病のプレドニゾンおよびエベロリムスによる治療 (PredEver first)

バックグラウンド

2.1 慢性移植片対宿主病

慢性移植片対宿主病（cGvHD）は、同種造血幹細胞移植（同種HSCT）の最も一般的な長期合併症であり、末梢血幹細胞のレシピエントにおける発生率は最大70％です。 慢性GvHDは、免疫障害、機能状態および生活の質の低下と関連しており、基礎悪性腫瘍の再発に加えて、同種HSCT後100日を超えてもなお罹患率および死亡率の主な原因となっている。 cGvHD の病態生理学はまだよく理解されていませんが、ここ数年の研究では、宿主抗原に対する自己抗体または同種抗体を産生する持続的同種反応性 T 細胞、およびドナー抗原提示細胞（ APC）は宿主APCを置き換えることにより、同種抗原の間接的な抗原提示をもたらします。 持続的な同種反応性は、制御性 T 細胞 (Treg) による制御の失敗および/または胸腺における T 細胞のネガティブ選択の障害の結果として生じる末梢および中枢の寛容機構の欠陥が原因である可能性があります。

コルチコステロイドは、過去 40 年間にわたって cGvHD の治療の根幹を構成してきました。 一次治療においてステロイドにカルシニューリン阻害剤（CNI）を追加しても、反応や患者転帰の有意な改善には至らなかった。 拡大するcGvHDの治療手段には、特にmTOR阻害剤、体外フォトフェレーシス、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、アレムツズマブ、サリドマイド、イマチニブ、ペントスタチン、低用量メトトレキサートなど、二次療法で評価されている他の多くの薬剤も含まれます。 免疫抑制期間の中央値は 23 か月であり、3 年以内の非再発死亡率は最大 40% という高いことから、新たな第一選択治療戦略の緊急の必要性が強調されています。

3 研究の根拠

コルチコステロイド単独、またはCSAやタクロリムスのようなCNIと併用して治療された慢性GvHDcGvHD患者の転帰は依然として非常に満足のいくものではなく、cGvHDを持たない患者または軽度のcGvHD患者と比較して非再発死亡の相対リスクが最大7倍増加しています。 コルチコステロイドは全身療法の根幹であると一般に認められていますが、CNI の役割には疑問が残ります。 したがって、これらの患者の第一選択治療の改善が緊急に必要とされている。 シロリムス（ラパマイシン）やエベロリムスのような mTOR 阻害剤は、cGvHD の二次治療に有効であることが示されています。 これらのデータに照らし、cGvHD の治療における満たされていない医療ニーズを考慮すると、これらの cGvHD 患者の第一選択治療における mTOR 阻害剤の有効性を検討する理論的根拠があります。

4 仮説と研究の目的

この研究の主な仮説は、プレドニゾンにエベロリムスを追加すると、非再発死亡率と再発死亡率が増加することなく奏効率が増加するというものです。 CNI とは対照的に、エベロリムスは耐性の発現を促進し、それによって反応の持続性を向上させ、治療失敗までの時間を延長する可能性もあります。

4.1 一般的な目標

この研究の主な目的は、慢性GvHDcGvHD患者におけるプレドニゾンとエベロリムスによる治療の臨床的利点を調査することです。 治療の変更または cGvHD 症状の再燃までの時間は、cGvHD 患者の生存と相関することが示されています。 この研究では、二次治療の追加は治療の失敗を反映し、臨床上の利益を測定するためのパラメータとして機能します。

6.3 研究デザインの議論

慢性GvHDは同種HSCT後の患者の約50％で発生し、その80％以上が全身療法を必要とする中等度または重度の疾患を患っています。 6 つのセンターが参加することで、24 か月以内に 60 人の患者を採用することが可能になります。 1 年間の追跡期間は進行までの時間を評価するのに十分であり、生存を予測することが示されています。 対照群はありません。 この研究の結果は、過去のデータに照らして分析および議論され、可能なランダム化研究の基礎が築かれます。

ドイツ、スイス、オーストリアの GvHD グループは、2012 年から cGvHD 症例、その治療、転帰を前向きに記録するレジストリを運営する予定です。 対照集団は、この研究と同じ期間内に cGvHD 登録で治療を受けた患者で構成されます。 cGvHD の一次治療における Myfortic® の影響について、プラセボ群で治療された歴史的集団との比較も行われます [Martin et al., 2009]。

7.4 サンプルサイズの推定

サンプルサイズの推定は、cGvHD の初期治療における追加 MMF の影響を評価する Paul Martin 主導のランダム化試験のプラセボ群のデータに基づいています [データは Paul Martin のご厚意により提供されました]。

この研究のプラセボ群（プレドニゾン単独またはプレドニゾンとカルシニューリン阻害剤による標準治療）における6か月後の治療成功率は62%でした。

標準治療（ステロイド単独またはステロイドとカルシニューリン阻害剤）を受けている患者の治療成功率を65%と仮定し、プレドニゾンとエベロリムスの併用により治療成功率が85%に向上するかどうかをテストします。80%の検出力と1-サイドタイプエラー (α) が 5% の場合、少なくとも 57 人の患者を募集する必要があります。 したがって、この研究では合計 60 人の患者を募集する予定です。 この患者数により、計画された cGvHD 登録内の同じ期間に治療された患者との比較と、Paul Martin が主導した上記の研究のデータとの履歴比較の両方が可能になります。

8 cGvHD の診断と等級分け

8.1 概要

cGvHD の診断と等級付けは、NIH のコンセンサス基準に従って行われます。 cGvHD の診断が皮膚症状に依存する場合、生検の評価は、地域のルーチンに従って各部位自体で組織化される必要があります。 集中レビューは推奨されますが、義務ではありません。

8.2 高リスクcGvHDの定義

高リスク cGvHD は、cGvHD の診断時に以下の基準の 1 つ以上が満たされることによって定義されます。

• < 100,000/μl 血小板
• cGvHD の進行性の発症（定義については 7.2.1 を参照）
• 体表面積の 50% 以上が関与している
• ビリルビン > 2 mg/dl
• 閉塞性細気管支炎

8.2.1 進行性発症型 cGvHD の定義

進行性発症 cGvHD は、cGvHD に先行する急性 GvHD として定義されます。

1. cGvHD の発症前に急性 GvHD の完全奏効 (CR) が達成されない、または
2. aGvHD の CR から cGvHD の症状が発現するまでの期間は 2 週間未満です。

9.3 GvHD の予防と急性 GvHD 治療

9.3.1 GvHD の予防

mTORを含むレジメンを含む、あらゆる種類のGvHD予防法が使用された可能性があります。 GvHD 予防の種類は文書化され、分析に含まれます。

9.3.2 急性 GvHD 療法

mTOR 阻害剤 (エベロリムスまたはシロリムス) を除く、あらゆる種類の急性 GvHD 療法が使用された可能性があります。

9.3.3 コンディショニングレジメンと幹細胞ソース

• 移植にはあらゆる種類のコンディショニング療法（骨髄破壊的または強度の低下）が使用された可能性があります
• 幹細胞の供給源は骨髄、末梢血幹細胞、または臍帯血である可能性があります
• ドナーは関連しているか無関係であるか、一致しているか不一致である可能性があります。コンディショニング強度、幹細胞ソースドナーの種類、およびドナー/レシピエントの組織適合性が文書化され、分析に含まれます。

9.6 患者の評価

9.6.1 事前登録特性の評価

研究に登録する前に、患者は包含基準と除外基準について検査されます。 臓器関与の包括的な評価は、NIH のコンセンサス基準に従って実行されます。 この検査から治験治療の開始までの期間は最大 14 日間とする必要があります。

9.7 研究のモニタリング

9.7.1 臨床評価訪問

定期的な臨床評価訪問には、患者の身体検査、血球数、血液化学およびエベロリムスレベルが含まれるように計画されています。

9.7.2 反応評価訪問

治療に対する反応は、治療開始後 2 週間後、1、3、6、9、12 か月後、二次治療の導入前、および早期の研究中止の場合に評価されます。 反応評価は、Martin らの出版物に記載されているように、前向きに実行されます。そしてNIHのコンセンサス勧告に従って遡及的に。

9.7.3 研究終了後の評価訪問

定期的に（完全奏効後または最大 1 年間の治療後）または時期尚早にプロトコールを中止した患者は、セクション 8.7.2 に概説されている奏効評価を受けます。

11 治療計画

11.1 概要

cGvHD の診断後、患者はプレドニゾン 1 mg/kg BW を経口投与され、エベロリムス（全錠剤または分散錠）が経口投与されます（目標トラフレベル 3 ～ 8 μg/l）。 患者が経口製剤を服用できない場合は、プレドニゾンを 1 mg/kg で静脈内投与することもできます。 患者はこのプロトコルに従って最長12か月間治療を受けます。 まだ反応がある患者は、地元の医師の判断でプロトコル外の治療を続けることができます。 患者はプロトコール治療終了後さらに12か月間追跡調査されます。

11.2 免疫抑制剤の定期的な投与と漸減

11.2.1 以前のカルシニューリン阻害剤の中止

研究参加時に患者がカルシニューリン阻害剤を服用している場合、エベロリムスの開始時に最初に50％減少し、研究治療開始後1～3週間以内にCNIを漸減し中止する必要がある。 エベロリムスの開始後、CNI ベースライン レベルは CSA については 100 μg/ml 以下、タクロリムスについては 6 μg/ml 以下である必要があります。

11.2.2 以前の mTOR 阻害剤の中止

研究参加時に患者がシロリムスまたはエベロリムス予防投与を受けている場合、エベロリムスは継続されます。シロリムスは、減量や負荷を加えることなくエベロリムスに切り替えられます。

11.2.3 ステロイドの投与量と推奨される漸減

プレドニゾンの初期用量は、朝に単回投与として 1 mg/kg BW で​​す。 付録 13.1 および 13.2 に従って、この用量を少なくとも 2 週間維持し、その後患者の反応 (CR または PR) に応じて漸減することが推奨されます。 これらのテーパリングに関する推奨事項は、テーパリングの速度をガイドすることを目的としています。 2 週間後に進行性の疾患を示した患者 (あらゆる臓器で > 25%) は、ステロイド抵抗性とみなされ、二次療法が必要になります。

11.2.4 エベロリムスの投与と漸減

エベロリムスの初回用量は、0.75 mgを1日2回投与します。 用量は、前回の用量変更から 4 ～ 5 日後に HPLC またはイムノアッセイによって測定される 3 ～ 8 μg/l の目標トラフ血清レベルに調整されます。 エベロリムスの代謝を妨げる併用薬が存在する場合には、初回用量の減量を考慮してもよい（10.3.7 も参照）。用量の調整は、毒性、血清レベルおよび併用薬を考慮した地元の医師の臨床判断に従うものとする。 CNI（特にCSA）はエベロリムスと相互作用するため、CNIを停止した後にエベロリムスのトラフレベルを再調整する必要があります。

肝機能検査に異常がある患者の場合、エベロリムスの初回用量は 0.25 mg を 1 日 2 回投与します（付録 13.5.5 を参照）。 1 日の用量の増分は 1 週間以内に 0.5 mg を超えてはならず、安定したレベルが 2 週間達成されるまで、エベロリムスレベルの初期モニタリングは週に 2 回行う必要があります。 さらに用量を変更する場合には、この綿密なモニタリングが繰り返されます。 すでにエベロリムスによる治療を受けている間に異常な肝機能（上記）を発症した患者の場合、迅速な用量変更を可能にするために、異常な肝機能の出現後少なくとも2週間は薬物の血清レベルを注意深く監視する必要があります（週に2回）。もし必要なら。

プレドニゾンの中止後は、cGvHD 症状が再発する可能性がないか、患者を少なくとも 4 週間監視する必要があります。 cGvHD 活性がない場合は、地元の医師の裁量により、エベロリムスは 12 ～ 24 週間かけて減量されます。

11.2.5 併用療法

ステロイドなどの局所免疫抑制剤による追加治療は治療失敗とみなされず、地元医師の判断で行うことができます。 4.1 で概説したように、二次全身免疫抑制療法の追加は治療失敗とみなされます。 感染症の予防、赤血球と血小板のサポート、および抗血栓予防が施設の慣行に従って行われます。 サイトメガロウイルスの再活性化のモニタリングと抗ウイルス薬による先制治療は、センターの方針に従って実施されます。

各患者の有害事象および併用薬の記録は、患者がインフォームドコンセントフォームに署名した時点から、患者が研究を完了、中止、または中止するまで行われます。

11.3 毒性と用量変更の管理

11.3.1 毒性評価

毒性は少なくとも月に一度監視されます。 モニタリングには身体検査、臨床検査による肝臓および腎臓の機能検査、血中脂質および血球数が含まれます。

11.3.2 高脂血症の管理

高脂血症の患者には、食事を維持するようアドバイスする必要があります。 HMG-CoA レダクターゼ阻害剤またはフィブラート系薬剤も投与する必要があります。 ただし、注意が必要であり、横紋筋融解症の発症について患者を監視する必要があります。 脂質レベルが標準治療で制御できない場合を除き、高脂血症の治療中はエベロリムスを継続する必要があります。 高脂血症に対するエベロリムスの用量変更および食事療法後および HMG-CoA 還元酵素阻害剤またはフィブラート系薬剤による適切な治療後のエベロリムスの用量変更は、付録 13.5.3 に従う必要があります。

11.3.3 TMA の管理

TMA は文書化され、直ちに報告されるものとします。 TMA の場合、エベロリムスは中止されます。 血漿交換は主治医の判断で使用される場合があります。 TMA の予防には、目標範囲を超える薬物レベルを回避することが含まれます。 薬物レベルが高い場合は、ヘマトクリット、血小板、LDH、BUN、クレアチニン、および分裂細胞の綿密なモニタリングを促す必要があります。

11.3.4 血液毒性の管理

重度の cGvHD 患者は血球減少症を患っていることがよくあります。 血球減少症は、抗ウイルス薬や抗生物質などの併用薬、または cGvHD 自体によって引き起こされることもあります。 したがって、エベロリムスの用量変更では、ベースラインの血小板数が考慮されます。 絶対好中球数 (ANC)、ヘマトクリット数、および血小板数を定期的に監視する必要があります。 血球減少症の他の原因が除外された場合、エベロリムスの用量は付録 13.5.4 に従って変更されます。 GCSF、血液および血小板の輸血は、地元の医師の裁量で行われる場合があります。

11.3.5 非感染性肺炎（NIP）の管理

NIP の症状は通常、治療中止後 1 か月以内に完全に治まります。 この可逆性によりBOOPとの差別化が可能となります。 NIP の発生率と結果はこの研究で文書化され、評価されます。 NIP の診断後にエベロリムスによる治療は再開されません。

11.3.6 その他の毒性の管理

患者は浮腫、関節痛、アフタ性潰瘍などの他の毒性についても監視されます。 他の原因を排除するよう努めます。 他の毒性原因が除外され、毒性がエベロリムスによって引き起こされると考えられ、かつ重大である場合、エベロリムスの用量は 50% に減量されます。 2週間経っても症状が改善または解消しない場合は、エベロリムスの投与は中止されます。 症状が改善または解決した場合、エベロリムスは50％で再開され、耐用量に応じて徐々に全用量まで増量されます。 エベロリムスは、患者が研究を続けている間、連続して最大 14 日間投与することができ、治療の中断が長くなると研究治療の早期終了を意味します。

11.3.7 その他の重要な考慮事項

エベロリムスの血清レベルは食物摂取によって大きく影響されるため、変動を最小限に抑えるために、エベロリムスは食物の有無にかかわらず、1 日の一定の時間に摂取する必要があります。

付録 13.5.1 および 13.5.2 に記載 エベロリムスおよび/またはプレドニゾンと相互作用することが知られている薬剤がリストされています。 これらの薬剤を併用している間は、薬剤レベルを注意深く監視し、毒性の臨床検査を行うために、少なくとも週に 1 回から 2 週間に 1 回は患者の診察を受け、注意を払う必要があります。 推奨されない併用治療は、絶対に必要と思われる場合にのみ投与してください。

エベロリムスによる治療中は、グレープフルーツジュースやセントジョーンズワートを摂取してはなりません。

ボリコナゾールとの併用治療は推奨されず、避けるべきです。 ボリコナゾールの使用が臨床的に絶対に必要であるとみなされる場合、エベロリムスの用量を最大 90% 減量する必要がある可能性があります。 フルコナゾールやポサコナゾールなどの他のアゾールとの併用治療にも、エベロリムスの血清レベルの綿密なモニタリングや用量調整などの注意が必要です。 アトルバスタチン、プラバスタチン、またはその他の HMG-CoA レダクターゼ阻害剤またはフィブラート系薬剤を併用した治療では、横紋筋融解症の兆候およびエベロリムス レベルについて患者をモニタリングする必要があります。 シクロスポリンまたはタクロリムスを投与されている患者は、10.2.1 章で説明されているように、これらを徐々に減らして中止します。 その後、エベロリムスの用量は血清レベルに応じて調整されます。