Leczenie nowo zdiagnozowanej umiarkowanej lub ciężkiej przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi za pomocą prednizonu i ewerolimusu (PredEver first)

Tło

2.1 Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGvHD) jest najczęstszym długotrwałym powikłaniem allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT), z częstością występowania do 70% u biorców komórek macierzystych krwi obwodowej. Przewlekła GvHD wiąże się z upośledzoną odpornością, upośledzonym stanem funkcjonalnym i jakością życia i oprócz nawrotu choroby podstawowej jest nadal główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności po 100 dniu po allo-HSCT. Patofizjologia cGvHD wciąż nie jest dobrze poznana, jednak wysiłki podejmowane w ostatnich latach wskazują na rolę przetrwałych alloreaktywnych limfocytów T, limfocytów B wytwarzających auto- lub alloprzeciwciała przeciwko antygenom gospodarza, jak również komórek prezentujących antygen dawcy ( APC), które zastępują APC gospodarza, prowadząc w ten sposób do pośredniej prezentacji antygenu allo-antygenów. Utrzymująca się alloreaktywność może być spowodowana wadliwymi obwodowymi i ośrodkowymi mechanizmami tolerancji w wyniku niepowodzenia kontroli przez regulatorowe limfocyty T (Treg) i/lub upośledzoną negatywną selekcją limfocytów T w grasicy.

Kortykosteroidy stanowiły podstawę leczenia cGvHD w ciągu ostatnich 4 dekad. Dodanie inhibitorów kalcyneuryny (CNI) do steroidów w terapii pierwszego rzutu nie doprowadziło do istotnej poprawy odpowiedzi ani rokowania pacjentów. Rozszerzający się arsenał terapeutyczny cGvHD obejmuje również wiele innych środków, które zostały ocenione w terapii drugiego rzutu, takie jak między innymi inhibitory mTOR, fotofereza pozaustrojowa, mykofenolan mofetylu, rytuksymab, alemtuzumab, talidomid, imatynib, pentostatyna, metotreksat w małych dawkach. Mediana czasu trwania immunosupresji wynosząca 23 miesiące i wysoka śmiertelność bez nawrotów w ciągu 3 lat wynosząca do 40% podkreślają pilną potrzebę opracowania nowych strategii leczenia pierwszego rzutu.

3 Uzasadnienie badania

Wyniki pacjentów z przewlekłą GvHDcGvHD leczonych samymi kortykosteroidami lub w połączeniu z CNI, takimi jak CSA lub takrolimus, są nadal bardzo niezadowalające, a względne ryzyko śmiertelności bez nawrotu choroby jest nawet 7-krotnie większe w porównaniu z pacjentami bez cGvHD lub tylko z łagodną postacią. Chociaż ogólnie przyjmuje się, że kortykosteroidy stanowią podstawę terapii systemowej, rola CNI pozostaje wątpliwa. Istnieje zatem pilna potrzeba poprawy leczenia pierwszego rzutu u tych chorych. Wykazano, że inhibitory mTOR, takie jak syrolimus (rapamycyna) lub ewerolimus, są skuteczne w leczeniu drugiego rzutu cGvHD. W świetle tych danych i biorąc pod uwagę niezaspokojoną potrzebę medyczną w leczeniu cGvHD, istnieje zasadność zbadania skuteczności inhibitora mTOR w leczeniu pierwszego rzutu tych pacjentów z cGvHD.

4 Hipoteza i cele badań

Podstawowa hipoteza tego badania jest taka, że ​​dodanie ewerolimusu do prednizonu zwiększa odsetek odpowiedzi bez zwiększania śmiertelności bez nawrotów i nawrotów. W przeciwieństwie do CNI, ewerolimus może również ułatwiać rozwój tolerancji, a tym samym wydłużać trwałość odpowiedzi, wydłużając tym samym czas do niepowodzenia leczenia.

4.1 Cele ogólne

Głównym celem tego badania jest zbadanie korzyści klinicznych leczenia prednizonem i ewerolimusem u pacjentów z przewlekłą GvHDcGvHD. Wykazano, że zmiana leczenia lub czas do zaostrzenia objawów cGvHD koreluje z przeżyciem pacjentów z cGvHD. W tym badaniu dodanie wtórnego leczenia będzie odzwierciedlać niepowodzenie leczenia i służyć jako parametr do pomiaru korzyści klinicznej.

6.3 Omówienie projektu badania

Przewlekła GvHD występuje u około 50% pacjentów po allogenicznym HSCT, z których ponad 80% będzie miało umiarkowaną lub ciężką chorobę wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Udział 6 ośrodków umożliwia rekrutację 60 pacjentów w ciągu 24 miesięcy. Okres obserwacji wynoszący 1 rok jest wystarczający do oceny czasu do progresji, co, jak wykazano, pozwala przewidywać przeżycie. Nie ma grupy kontrolnej. Wyniki tego badania zostaną przeanalizowane i omówione w świetle danych historycznych i położą podwaliny pod ewentualne randomizowane badanie.

Niemiecko-szwajcarsko-austriacka grupa GvHD będzie prowadzić rejestr prospektywnie dokumentujący przypadki cGvHD, ich leczenie i wyniki począwszy od 2012 roku. Populacja kontrolna będzie składać się z pacjentów leczonych w rejestrze cGvHD w tym samym okresie czasu, co w tym badaniu. Zostanie również przeprowadzone porównanie z historyczną populacją leczoną w ramieniu placebo wpływu Myfortic® w leczeniu pierwszego rzutu cGvHD [Martin i in., 2009].

7.4 Oszacowanie wielkości próby

Oszacowanie wielkości próby opiera się na danych z ramienia placebo z randomizowanego badania prowadzonego przez Paula Martina, oceniającego wpływ dodatkowego MMF w początkowym leczeniu cGvHD [dane dostarczone dzięki uprzejmości Paula Martina].

Wskaźnik powodzenia leczenia po 6 miesiącach w ramieniu placebo badania (standardowe leczenie samym prednizonem lub prednizonem z inhibitorem kalcyneuryny) wyniósł 62%.

Zakładając skuteczność leczenia na poziomie 65% dla pacjentów otrzymujących terapię standardową (same sterydy lub sterydy i inhibitor kalcyneuryny) i sprawdzając, czy połączenie prednizonu i ewerolimusu poprawiłoby skuteczność leczenia do 85%, z mocą 80% i jedno- dwustronny błąd typu (α) wynoszący 5%, to trzeba będzie zrekrutować co najmniej 57 pacjentów. Dlatego w tym badaniu planuje się rekrutację łącznie 60 pacjentów. Ten numer pacjenta umożliwi zarówno porównanie z pacjentami leczonymi w tym samym okresie w ramach planowanego rejestru cGvHD, jak i historyczne porównanie z danymi z ww. badania kierowanego przez Paula Martina.

8 Diagnoza i ocena cGvHD

8.1 Przegląd

Diagnoza i ocena cGvHD będą zgodne z kryteriami konsensusu NIH. Jeśli rozpoznanie cGvHD zależy od objawów skórnych, ocena biopsji powinna być zorganizowana przez każdy ośrodek zgodnie z lokalnymi procedurami. Centralny przegląd jest zalecany, ale nie obowiązkowy.

8.2 Definicja cGvHD wysokiego ryzyka

cGvHD wysokiego ryzyka definiuje się jako spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów w momencie rozpoznania cGvHD:

• < 100 000/µl płytek krwi
• postępujący początek cGvHD (definicja w 7.2.1)
• zajęcie > 50% całkowitej powierzchni ciała
• bilirubina > 2 mg/dl
• zarostowe zapalenie oskrzelików

8.2.1 Definicja cGvHD o postępującym początku

Postępujący początek cGvHD definiuje się jako ostrą GvHD poprzedzającą cGvHD, przy czym albo

1. nie uzyskano pełnej odpowiedzi (CR) ostrej GvHD przed wystąpieniem cGvHD lub
2. czas między CR aGvHD a wystąpieniem objawów cGvHD jest krótszy niż 2 tygodnie.

9.3 Profilaktyka GvHD i terapia doraźna GvHD

9.3.1 Profilaktyka GvHD

Można było zastosować dowolny rodzaj profilaktyki GvHD, w tym schematy zawierające mTOR. Rodzaj profilaktyki GvHD zostanie udokumentowany i uwzględniony w analizie.

9.3.2 Ostra terapia GvHD

Można zastosować dowolny rodzaj ostrej terapii GvHD, z wyjątkiem inhibitorów mTOR (ewerolimus lub syrolimus).

9.3.3 Schemat kondycjonowania i źródło komórek macierzystych

• Każdy rodzaj schematu kondycjonowania (mieloablacyjny lub o zmniejszonej intensywności) mógł być zastosowany do przeszczepu
• Źródłem komórek macierzystych mógł być szpik kostny, komórki macierzyste krwi obwodowej lub krew pępowinowa
• Dawcy mogli być spokrewnieni lub niespokrewnieni, dopasowani lub niedopasowani Intensywność kondycjonowania, typ dawcy źródła komórek macierzystych oraz zgodność tkankowa dawcy/biorcy zostaną udokumentowane i uwzględnione w analizie.

9.6 Ocena pacjentów

9.6.1 Ocena cech rejestracji wstępnej

Przed włączeniem do badania pacjenci zostaną zbadani pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia. Należy przeprowadzić kompleksową ocenę zajęcia narządów zgodnie z kryteriami konsensusu NIH. Czas między tym badaniem a rozpoczęciem leczenia badanym powinien wynosić maksymalnie 14 dni.

9.7 Monitorowanie badania

9.7.1 Wizyty oceniające klinicznie

Planowane są regularne wizyty oceniające stan kliniczny, które obejmują badanie fizykalne pacjenta, morfologię krwi, badanie biochemiczne krwi i oznaczanie ewerolimusu.

9.7.2 Wizyty oceniające odpowiedź

Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona po 2 tygodniach, 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącu po rozpoczęciu leczenia, przed wprowadzeniem leczenia wtórnego oraz w przypadku przedwczesnego przerwania badania. Ocena odpowiedzi zostanie przeprowadzona prospektywnie, jak opisano w publikacji Martina i in. i retrospektywnie zgodnie z konsensusowymi zaleceniami NIH.

9.7.3 Wizyty oceniające zakończenie studiów

Pacjenci regularnie przerywający leczenie (po całkowitej odpowiedzi lub maks. 1 roku leczenia) lub przedwcześnie będą poddawani ocenie odpowiedzi zgodnie z opisem w punkcie 8.7.2.

11 Plan leczenia

11.1 Przegląd

Po rozpoznaniu cGvHD pacjenci otrzymają prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała doustnie i ewerolimus (całe tabletki lub tabletki do sporządzania zawiesiny) doustnie (docelowe stężenie minimalne 3-8 µg/l). Prednizon można również podawać dożylnie w dawce 1 mg/kg mc., jeśli pacjent nie jest w stanie przyjąć postaci doustnej. Pacjenci będą leczeni zgodnie z protokołem przez maksymalnie 12 miesięcy. Pacjenci nadal reagujący mogą kontynuować leczenie poza protokołem według uznania miejscowego lekarza. Pacjenci będą obserwowani przez kolejne 12 miesięcy po zakończeniu leczenia według protokołu.

11.2 Regularne dawkowanie i zmniejszanie dawki leków immunosupresyjnych

11.2.1 Odstawienie wcześniejszych inhibitorów kalcyneuryny

Jeśli pacjent przyjmuje inhibitor kalcyneuryny w momencie włączenia do badania, CNI należy zmniejszyć i przerwać w ciągu 1-3 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego, przy początkowym zmniejszeniu o 50% na początku podawania ewerolimusu. Wyjściowy poziom CNI nie powinien być wyższy niż 100 µg/ml dla CSA i nie wyższy niż 6 µg/ml dla takrolimusu po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem.

11.2.2 Odstawienie wcześniejszych inhibitorów mTOR

Jeśli pacjent przyjmuje profilaktykę syrolimusem lub ewerolimusem w momencie włączenia do badania, ewerolimus będzie kontynuowany; sirolimus zostanie zastąpiony ewerolimusem bez zmniejszania dawki lub ładowania.

11.2.3 Dawkowanie i zalecane zmniejszanie dawki sterydów

Dawka początkowa prednizonu wynosi 1 mg/kg mc., podawana jednorazowo rano. Zaleca się utrzymanie tej dawki przez co najmniej 2 tygodnie, a następnie jej stopniowe zmniejszanie w zależności od odpowiedzi pacjenta (CR lub PR), zgodnie z załącznikiem 13.1 i 13.2. Te zalecenia dotyczące zwężania mają na celu wskazanie prędkości zwężania. Pacjenci z postępującą chorobą po 2 tygodniach (> 25% w jakimkolwiek narządzie) zostaną uznani za opornych na steroidy i będą wymagać leczenia wtórnego.

11.2.4 Dawkowanie i zmniejszanie dawki ewerolimusu

Dawka początkowa ewerolimusu wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy dostosować do docelowego minimalnego poziomu w surowicy wynoszącego 3–8 µg/l, mierzonego za pomocą HPLC lub testu immunologicznego 4–5 dni po poprzedniej zmianie dawki. Można rozważyć zmniejszenie dawki początkowej w przypadku jednoczesnego stosowania leku wpływającego na metabolizm ewerolimusu (patrz także punkt 10.3.7). Dostosowanie dawki należy przeprowadzić zgodnie z kliniczną oceną miejscowego lekarza, biorąc pod uwagę toksyczność, stężenie w surowicy i jednocześnie stosowane leki. Ponieważ CNI (zwłaszcza CSA) wchodzą w interakcje z ewerolimusem, minimalne stężenia ewerolimusu będą musiały zostać ponownie dostosowane po odstawieniu CNI.

U pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby dawka początkowa ewerolimusu wynosi 0,25 mg dwa razy na dobę (patrz Załącznik 13.5.5). Zwiększanie dawki dobowej nie powinno przekraczać 0,5 mg w ciągu 1 tygodnia, a wstępne monitorowanie stężenia ewerolimusu powinno odbywać się dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania stabilnego stężenia przez 2 tygodnie. To ścisłe monitorowanie zostanie powtórzone w przypadku jakiejkolwiek dalszej modyfikacji dawki. U pacjentów, u których podczas leczenia ewerolimusem wystąpią zaburzenia czynności wątroby (jak powyżej), należy również ściśle monitorować stężenie leku w surowicy (dwa razy w tygodniu) przez co najmniej 2 tygodnie po wystąpieniu zaburzeń czynności wątroby, aby umożliwić szybką modyfikację dawki Jeśli wymagane.

Po odstawieniu prednizonu pacjentów należy obserwować przez co najmniej 4 tygodnie pod kątem możliwego nawrotu objawów cGvHD. W przypadku braku aktywności cGvHD ewerolimus będzie stopniowo zmniejszany przez okres od 12 do 24 tygodni, według uznania miejscowego lekarza.

11.2.5 Terapia towarzysząca

Dodatkowe leczenie miejscowymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak steroidy, nie jest uważane za niepowodzenie leczenia i może być zastosowane według uznania miejscowego lekarza. Dodanie wtórnej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej uważa się za niepowodzenie leczenia, jak opisano w punkcie 4.1. Profilaktyka zakażeń, wspomaganie krwinek czerwonych i płytek krwi oraz profilaktyka przeciwzakrzepowa będą prowadzone zgodnie z praktyką placówki. Monitorowanie reaktywacji wirusa cytomegalii i zapobiegawcza terapia lekami przeciwwirusowymi będą prowadzone zgodnie z polityką ośrodków.

Dokumentacja zdarzeń niepożądanych i jednocześnie stosowanych leków dla każdego pacjenta będzie prowadzona od momentu podpisania przez pacjenta formularza świadomej zgody do momentu zakończenia, wycofania się lub wycofania pacjenta z badania.

11.3 Postępowanie w przypadku toksyczności i modyfikacji dawki

11.3.1 Ocena toksyczności

Toksyczność będzie monitorowana co najmniej raz w miesiącu. Monitorowanie będzie obejmować badanie fizykalne, laboratoryjne testy czynnościowe wątroby i nerek, stężenie lipidów we krwi i morfologię krwi.

11.3.2 Leczenie hiperlipidemii

Pacjentom z hiperlipidemią należy zalecić przestrzeganie diety. Powinni również otrzymywać inhibitory reduktazy HMG-CoA lub fibraty. Należy jednak zachować ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem rozwoju rabdomiolizy. Podczas leczenia hiperlipidemii należy kontynuować podawanie ewerolimusu, chyba że standardowa terapia nie pozwala na kontrolę stężenia lipidów. Modyfikację dawki ewerolimusu w hiperlipidemii i po diecie oraz odpowiednim leczeniu inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub fibratami należy przeprowadzić zgodnie z załącznikiem 13.5.3

11.3.3 Zarządzanie TMA

TMA należy udokumentować i niezwłocznie zgłosić. W przypadku TMA należy odstawić ewerolimus. Według uznania lekarza prowadzącego można zastosować plazmaferezę. Zapobieganie TMA obejmuje unikanie poziomów leków powyżej zakresu docelowego. Wysokie stężenia leku powinny skłonić do dokładniejszego monitorowania hematokrytu, płytek krwi, LDH, BUN, kreatyniny i schistocytów.

11.3.4 Zarządzanie hematotoksycznością

Pacjenci z ciężką postacią cGvHD często mają cytopenię. Cytopenia może być również spowodowana jednoczesnym stosowaniem leków, takich jak leki przeciwwirusowe lub antybiotyki, lub samej cGvHD. Modyfikacja dawki ewerolimusu będzie zatem uwzględniać wyjściową liczbę płytek krwi. Należy regularnie monitorować bezwzględną liczbę neutrofili (ANC), hematokryt i liczbę płytek krwi. W przypadku wykluczenia innych przyczyn cytopenii dawka ewerolimusu zostanie zmodyfikowana zgodnie z załącznikiem 13.5.4. GCSF, transfuzje krwi i płytek krwi mogą być podane według uznania miejscowego lekarza.

11.3.5 Postępowanie w przypadku niezakaźnego zapalenia płuc (NIP)

Objawy NIP zwykle ustępują całkowicie w ciągu miesiąca po zaprzestaniu leczenia. Ta odwracalność umożliwi odróżnienie od BOOP. Częstość występowania i skutki NIP zostaną udokumentowane i ocenione w tym badaniu. Leczenie ewerolimusem nie zostanie wznowione po rozpoznaniu NIP.

11.3.6 Zarządzanie innymi toksycznościami

Pacjenci będą również monitorowani pod kątem innych toksyczności, takich jak obrzęki, bóle stawów lub aftowe owrzodzenia. Zostaną podjęte starania, aby wykluczyć inne przyczyny. Jeśli wykluczono inne przyczyny toksyczności i uważa się, że toksyczność jest spowodowana przez ewerolimus i jest znacząca, dawka ewerolimusu zostanie zmniejszona do 50%. Jeśli objawy nie ustąpią lub nie ustąpią po 2 tygodniach, ewerolimus zostanie wstrzymany. Jeśli objawy ulegną poprawie lub ustąpią, ewerolimus zostanie wznowiony w dawce 50% i stopniowo zwiększany do pełnej dawki tolerowanej. Ewerolimus można przechowywać maksymalnie przez 14 kolejnych dni, podczas gdy pacjent pozostaje w badaniu, dłuższe przerwy w leczeniu oznaczają przedwczesne przerwanie leczenia w ramach badania.

11.3.7 Inne ważne kwestie

Na stężenie ewerolimusu w surowicy istotny wpływ ma przyjmowanie pokarmu, dlatego ewerolimus należy przyjmować o stałych porach dnia, z posiłkiem lub bez, aby zminimalizować zmienność.

W załączniku 13.5.1 i 13.5.2 wymieniono leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z ewerolimusem i (lub) prednizonem. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy zachować ostrożność i kontrolować pacjentów co najmniej raz w tygodniu do raz na dwa tygodnie w celu dokładnego monitorowania stężenia leków i wykonania badań klinicznych pod kątem toksyczności. Jednoczesne leczenie, które nie jest zalecane, powinno być stosowane tylko wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Podczas leczenia ewerolimusem nie wolno przyjmować soku grejpfrutowego ani ziela dziurawca.

Jednoczesne leczenie worykonazolem nie jest zalecane i należy go unikać. Jeśli stosowanie worykonazolu zostanie uznane za absolutnie konieczne klinicznie, może być konieczne zmniejszenie dawki ewerolimusu nawet o 90%. Równoczesne leczenie innymi azolami, takimi jak flukonazol lub pozakonazol, również wymaga ostrożności, w tym ściślejszego monitorowania stężenia ewerolimusu w surowicy i dostosowania dawki. Jednoczesne leczenie atorwastatyną, prawastatyną lub innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub fibratami wymaga monitorowania pacjentów pod kątem objawów rabdomiolizy i stężenia ewerolimusu. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus dawki te będą zmniejszane i zatrzymywane zgodnie z opisem w rozdziale 10.2.1. Dawka ewerolimusu zostanie następnie dostosowana w zależności od stężenia w surowicy.