Tratamento da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro Crônica Moderada ou Grave Recentemente Diagnosticada com Prednisona e Everolimus (PredEver first)

Fundo

2.1 Doença crônica do enxerto contra o hospedeiro

A doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGvHD) é a complicação a longo prazo mais comum do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT), com incidência de até 70% em receptores de células-tronco do sangue periférico. O GvHD crônico está associado a imunidade prejudicada, estado funcional comprometido e qualidade de vida e, além da recidiva da malignidade subjacente, ainda é a principal causa de morbidade e mortalidade após o dia 100 após o alo-HSCT. A fisiopatologia do cGvHD ainda não é bem compreendida, no entanto, os esforços feitos nos últimos anos indicam um papel persistente das células T alo-reativas, células B que produzem auto ou alo-anticorpos contra os antígenos do hospedeiro, bem como células apresentadoras de antígeno doador ( APC) que substituem as APCs do hospedeiro, levando assim à apresentação indireta de antígenos de aloantígenos. A alorreatividade persistente pode ser devida a mecanismos periféricos e centrais de tolerância defeituosos como resultado de falha no controle por células T reguladoras (Tregs) e/ou seleção negativa prejudicada de células T no timo.

Os corticosteróides constituíram a espinha dorsal do tratamento de cGvHD ao longo das últimas 4 décadas. A adição de inibidores de calcineurina (CNI) a esteróides na terapia de primeira linha não levou a melhora significativa da resposta ou evolução do paciente. O arsenal terapêutico em expansão do cGvHD também inclui muitos outros agentes que foram avaliados na terapia de segunda linha, como inibidores de mTOR, fotoférese extracorpórea, micofenolato de mofetil, rituximabe, alemtuzumabe, talidomida, imatinibe, pentostatina, metotrexato de baixa dose, entre outros. A duração média da imunossupressão de 23 meses e a alta mortalidade sem recaída em 3 anos de até 40% enfatizam a necessidade urgente de novas estratégias de tratamento de primeira linha.

3 Justificativa do estudo

O resultado de pacientes com GvHDcGvHD crônico tratados apenas com corticosteróides ou em combinação com CNI como CSA ou tacrolimus ainda é muito insatisfatório com um risco relativo aumentado de mortalidade sem recaída de até 7 vezes em comparação com pacientes sem ou apenas cGvHD leve. Embora os corticosteróides sejam geralmente aceitos como a espinha dorsal da terapia sistêmica, o papel do CNI permanece questionável. Há, portanto, uma necessidade urgente de melhorar o tratamento de primeira linha desses pacientes. Inibidores de mTOR como sirolimus (rapamicina) ou everolimus demonstraram ser eficazes no tratamento de segunda linha de cGvHD. À luz desses dados e dada a necessidade médica não atendida no tratamento de cGvHD, existe uma justificativa para examinar a eficácia de um inibidor de mTOR no tratamento de primeira linha desses pacientes com cGvHD.

4 Hipótese e objetivos do estudo

A hipótese primária deste estudo é que a adição de everolimus à prednisona aumenta as taxas de resposta sem aumentar a não recaída e a mortalidade por recaída. Ao contrário do CNI, o everolimo também pode facilitar o desenvolvimento de tolerância e, assim, melhorar a durabilidade da resposta, aumentando assim o tempo até a falha do tratamento.

4.1 Objetivos gerais

O principal objetivo deste estudo é investigar o benefício clínico do tratamento com prednisona e everolimo em pacientes com GvHDcGvHD crônico. Foi demonstrado que a mudança de tratamento ou o tempo até o surgimento dos sintomas de cGvHD se correlacionam com a sobrevida de pacientes com cGvHD. Neste estudo, a adição de tratamento secundário refletirá a falha do tratamento e servirá como parâmetro para medir o benefício clínico.

6.3 Discussão do desenho do estudo

O GvHD crônico ocorre em cerca de 50% dos pacientes após TCTH alogênico, mais de 80% dos quais terão doença moderada ou grave que requer terapia sistêmica. A participação de 6 centros permite o recrutamento de 60 pacientes em 24 meses. O período de acompanhamento de 1 ano é suficiente para avaliar o tempo de progressão, o que demonstrou prever a sobrevida. Não há grupo de controle. Os resultados deste estudo serão analisados ​​e discutidos à luz dos dados históricos e lançarão as bases para um possível estudo randomizado.

O grupo GvHD germano-suíço-austríaco executará um registro documentando prospectivamente os casos de cGvHD, seu tratamento e resultado a partir de 2012. A população controle consistirá de pacientes tratados no registro cGvHD no mesmo período de tempo deste estudo. Uma comparação com a população histórica tratada no braço placebo do impacto de Myfortic® no tratamento de primeira linha de cGvHD [Martin et al., 2009] também será realizada.

7.4 Estimativa do tamanho da amostra

A estimativa do tamanho da amostra é baseada em dados do braço placebo do estudo randomizado liderado por Paul Martin avaliando o impacto de MMF adicional no tratamento inicial de cGvHD [dados gentilmente fornecidos por Paul Martin].

A taxa de sucesso do tratamento em 6 meses no braço placebo do estudo (tratamento padrão apenas com prednisona ou prednisona mais um inibidor de calcineurina) foi de 62%.

Assumindo uma taxa de sucesso do tratamento de 65% para pacientes recebendo terapia padrão (esteróides sozinhos ou esteróides e inibidor de calcineurina) e testando se a combinação de prednisona e everolimus melhoraria a taxa de sucesso do tratamento para 85%, com 80% de poder e um erro de tipo lateral (α) de 5%, pelo menos 57 pacientes precisarão ser recrutados. Este estudo, portanto, planeja recrutar um total de 60 pacientes. Este número de pacientes permitirá a comparação com pacientes tratados durante o mesmo período dentro do registro planejado de cGvHD, bem como uma comparação histórica com os dados do estudo acima mencionado, liderado por Paul Martin.

8 Diagnóstico e classificação de cGvHD

8.1 Visão geral

O diagnóstico e classificação de cGvHD serão de acordo com os critérios de consenso do NIH. Se o diagnóstico de cGvHD depender de manifestações cutâneas, uma avaliação de uma biópsia deve ser organizada pelo próprio local de acordo com a rotina local. Uma revisão central é recomendada, mas não obrigatória.

8.2 Definição de cGvHD de alto risco

cGvHD de alto risco é definido por um ou mais dos seguintes critérios preenchidos no momento do diagnóstico de cGvHD:

• < 100.000/µl de plaquetas
• início progressivo de cGvHD (ver 7.2.1 para definição)
• envolvimento de > 50% da superfície corporal total
• bilirrubina > 2 mg/dl
• bronquiolite obliterante

8.2.1 Definição de cGvHD de início progressivo

O cGvHD de início progressivo é definido como GvHD agudo precedendo o cGvHD, em que

1. nenhuma resposta completa (CR) de GvHD aguda é obtida antes do início de cGvHD ou
2. o tempo entre CR de aGvHD e início dos sintomas de cGvHD é inferior a 2 semanas.

9.3 Profilaxia de GvHD e terapia aguda de GvHD

9.3.1 Profilaxia de GvHD

Qualquer tipo de profilaxia GvHD pode ter sido usado, incluindo regimes contendo mTOR. O tipo de profilaxia GvHD será documentado e incluído na análise.

9.3.2 Terapia GvHD aguda

Qualquer tipo de terapia GvHD aguda pode ter sido usada, excluindo os inibidores de mTOR (everolimus ou sirolimus).

9.3.3 Regime de condicionamento e fonte de células-tronco

• Qualquer tipo de regime de condicionamento (mieloablativo ou de intensidade reduzida) pode ter sido utilizado para o transplante
• A fonte de células-tronco pode ter sido medula óssea, células-tronco do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical
• Os doadores podem ter sido parentes ou não, compatíveis ou incompatíveis Intensidade de condicionamento, tipo de doador de origem de células-tronco e histocompatibilidade de doador/receptor serão documentados e incluídos na análise.

9.6 Avaliação dos pacientes

9.6.1 Avaliação das características do pré-cadastro

Antes da inscrição no estudo, os pacientes serão examinados quanto aos critérios de inclusão e exclusão. Uma avaliação abrangente do envolvimento de órgãos deve ser realizada de acordo com os critérios de consenso do NIH. O tempo entre este exame e o início do tratamento do estudo deve ser de no máximo 14 dias.

9.7 Acompanhamento do estudo

9.7.1 Visitas de avaliação clínica

Visitas regulares de avaliação clínica são planejadas para incluir o exame físico do paciente, hemograma, química do sangue e nível de everolimo.

9.7.2 Visitas de avaliação de resposta

A resposta ao tratamento será avaliada após 2 semanas, mês 1, 3, 6, 9 e 12 após o início do tratamento, antes da introdução do tratamento secundário e em caso de retirada prematura do estudo. A avaliação da resposta será realizada prospectivamente conforme descrito na publicação de Martin et al. e retrospectivamente de acordo com as recomendações de consenso do NIH.

9.7.3 Visitas de avaliação de fim de estudo

Os pacientes que saem do protocolo regularmente (após resposta completa ou máx. 1 ano de tratamento) ou prematuramente serão submetidos à avaliação de resposta conforme descrito na seção 8.7.2.

11 Plano de tratamento

11.1 Visão geral

Após o diagnóstico de cGvHD, os pacientes receberão prednisona 1 mg/kg BW por via oral e everolimus (comprimidos inteiros ou comprimidos dispersíveis) por via oral (nível mínimo de 3-8 µg/l). A prednisona também pode ser administrada por via intravenosa a 1 mg/kg se os pacientes não conseguirem tomar a formulação oral. Os pacientes serão tratados no protocolo por no máximo 12 meses. Os pacientes que ainda respondem podem continuar com o tratamento fora do protocolo, a critério do médico local. Os pacientes serão acompanhados por mais 12 meses após o término do protocolo de tratamento.

11.2 Dosagem regular e redução gradual de drogas imunossupressoras

11.2.1 Suspensão de inibidores de calcineurina anteriores

Se o paciente estiver tomando um inibidor de calcineurina no momento da inclusão no estudo, o CNI deve ser reduzido e interrompido dentro de 1-3 semanas após o início do tratamento do estudo, com uma redução inicial de 50% no início do everolimo. O nível basal de CNI não deve ser superior a 100 µg/ml para CSA e não superior a 6 µg/ml para tacrolimus após o início de everolimus.

11.2.2 Interrupção dos inibidores mTOR anteriores

Se o paciente estiver em profilaxia com sirolimus ou everolimus no momento da inclusão no estudo, o everolimus será continuado; sirolimus será trocado por everolimus sem redução gradual ou carga.

11.2.3 Dosagem e redução gradual recomendada de esteróides

A dose inicial de prednisona é de 1 mg/kg PC administrada em dose única pela manhã. Recomenda-se manter essa dose por pelo menos 2 semanas e depois diminuir dependendo da resposta do paciente (CR ou PR), conforme anexos 13.1 e 13.2. Estas recomendações de redução gradual destinam-se a orientar a velocidade de redução gradual. Pacientes com doença progressiva após 2 semanas (> 25% em qualquer órgão) serão considerados refratários a esteróides e requerem terapia secundária.

11.2.4 Dosagem e redução gradual de everolimo

A dose inicial de everolimo será de 0,75 mg duas vezes ao dia. A dose deve ser ajustada para um nível sérico mínimo de 3-8 µg/l, medido por HPLC ou imunoensaio 4 a 5 dias após a alteração de dose anterior. A redução inicial da dose pode ser considerada na presença de uma co-medicação que interfira no metabolismo do everolimus (ver também 10.3.7.) Os ajustes da dose devem ser feitos de acordo com o julgamento clínico do médico local, levando em consideração a toxicidade, os níveis séricos e a medicação concomitante. Como o CNI (particularmente o CSA) interage com o everolimus, os níveis mínimos de everolimus precisarão ser reajustados após a interrupção do CNI.

Em pacientes com testes de função hepática anormais, a dose inicial de everolimus será de 0,25 mg duas vezes ao dia (ver Apêndice 13.5.5). O aumento da dose diária não deve ultrapassar 0,5 mg em 1 semana e o monitoramento inicial dos níveis de everolimus deve ser duas vezes por semana até que níveis estáveis ​​sejam atingidos por 2 semanas. Este monitoramento rigoroso será repetido em caso de qualquer outra modificação de dose. Em pacientes que desenvolvem funções hepáticas anormais (como acima) enquanto já estão sob tratamento com everolimus, os níveis séricos da droga também precisam ser monitorados de perto (duas vezes por semana), por pelo menos 2 semanas após o surgimento da função hepática anormal para permitir a modificação imediata da dose se necessário.

Após a descontinuação da prednisona, os pacientes devem ser monitorados por pelo menos 4 semanas para possível recorrência dos sintomas de cGvHD. Na ausência de atividade de cGvHD, o everolimo será reduzido gradativamente por um período de 12 a 24 semanas, a critério do médico local.

11.2.5 Terapia concomitante

O tratamento adicional com imunossupressores tópicos, como esteróides, não é considerado falha do tratamento e pode ser administrado a critério do médico local. A adição de terapia imunossupressora sistêmica secundária é considerada falha do tratamento, conforme descrito em 4.1. Profilaxia de infecções, suporte de hemácias e plaquetas e profilaxia antitrombótica serão administrados de acordo com a prática institucional. O monitoramento da reativação do citomegalovírus e a terapia preventiva com agentes antivirais serão realizados de acordo com a política do centro.

A documentação de eventos adversos e medicações concomitantes para cada paciente será realizada a partir do momento em que o paciente assinar o formulário de consentimento informado até que o paciente conclua, saia ou seja retirado do estudo.

11.3 Gestão de toxicidade e modificações de dose

11.3.1 Avaliação de toxicidade

A toxicidade será monitorada pelo menos uma vez por mês. O monitoramento incluirá exame físico, testes laboratoriais de função hepática e renal, lipídios no sangue e hemograma.

11.3.2 Manejo da hiperlipidemia

Pacientes com hiperlipidemia devem ser aconselhados a manter uma dieta. Eles também devem receber inibidores da HMG-CoA redutase ou fibratos. No entanto, deve-se tomar cuidado e os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise. O everolimo deve ser continuado durante o tratamento da hiperlipidemia, a menos que os níveis lipídicos sejam incontroláveis ​​com a terapia padrão. Modificações de dose de everolimus para hiperlipidemia e após dieta e tratamento apropriado com inibidores da HMG-CoA redutase ou fibratos devem estar de acordo com o apêndice 13.5.3

11.3.3 Gestão do TMA

O TMA deve ser documentado e relatado imediatamente. No caso de TMA, o everolimo deve ser descontinuado. A plasmaférese pode ser usada a critério do médico assistente. A prevenção da TMA envolve evitar níveis de drogas acima da faixa-alvo. Níveis elevados de drogas devem levar a um monitoramento mais próximo do hematócrito, plaquetas, LDH, BUN, creatinina e esquistócitos.

11.3.4 Manejo da hematotoxicidade

Pacientes com cGvHD grave geralmente apresentam citopenia. A citopenia também pode ser causada por medicação concomitante, como medicamentos antivirais ou antibióticos ou o próprio cGvHD. Portanto, a modificação da dose de everolimo levará em consideração as contagens basais de plaquetas. A contagem absoluta de neutrófilos (CAN), o hematócrito e a contagem de plaquetas devem ser monitorizados regularmente. Caso outras causas de citopenia tenham sido descartadas, a dose de everolimus será modificada de acordo com o apêndice 13.5.4. Transfusões de GCSF, sangue e plaquetas podem ser dadas a critério do médico local.

11.3.5 Manejo de pneumonite não infecciosa (PNI)

Os sintomas de NIP geralmente desaparecem completamente dentro de um mês após o término do tratamento. Essa reversibilidade permitirá a diferenciação do BOOP. A incidência e o resultado do NIP serão documentados e avaliados neste estudo. O tratamento com everolimus não será reiniciado após o diagnóstico de NIP.

11.3.6 Gestão de outras toxicidades

Os pacientes também serão monitorados quanto a outras toxicidades, como edema, artralgias ou úlceras aftosas. Serão feitos esforços para descartar outras causas. Se outras causas de toxicidade forem descartadas e a toxicidade for considerada significativa e for causada por everolimus, a dose de everolimus será reduzida para 50%. Se os sintomas não melhorarem ou resolverem após 2 semanas, o everolimo será suspenso. Se os sintomas melhorarem ou desaparecerem, o everolimo será reiniciado em 50% e gradualmente aumentado até a dose total conforme tolerado. Everolimus pode ser suspenso por no máximo 14 dias consecutivos com o paciente permanecendo no estudo. Intervalos de tratamento mais longos significarão o término prematuro do tratamento do estudo.

11.3.7 Outras considerações importantes

Os níveis séricos de everolimus são significativamente influenciados pela ingestão de alimentos, portanto, o everolimus deve ser tomado em horários consistentes do dia, consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade.

Nos apêndices 13.5.1 e 13.5.2 estão listados medicamentos que são conhecidos por interagir com everolimo e/ou prednisona. Durante a medicação concomitante com esses medicamentos, deve-se ter cuidado e os pacientes devem ser vistos, pelo menos uma vez por semana a uma vez a cada duas semanas, a fim de monitorar de perto os níveis do medicamento e realizar exames clínicos para toxicidade. O tratamento concomitante não recomendado só deve ser administrado se considerado absolutamente necessário.

Sumo de toranja ou Erva de São João não devem ser tomados durante o tratamento com everolimus.

O tratamento concomitante com voriconazol não é recomendado e deve ser evitado. Se o uso de voriconazol for considerado absolutamente necessário clinicamente, pode ser necessária uma redução da dose de everolimus de até 90%. O tratamento concomitante com outros azóis como fluconazol ou posaconazol também requer cautela, incluindo monitoramento mais rigoroso dos níveis séricos de everolimus e ajustes de dose. O tratamento concomitante com atorvastatina, pravastatina ou outros inibidores da HMG-CoA redutase ou fibratos requer monitoramento dos pacientes quanto a sinais de rabdomiólise e níveis de everolimo. Os doentes a receber Ciclosporina ou tacrolimus terão estes medicamentos reduzidos e interrompidos conforme descrito no capítulo 10.2.1. A dose de everolimus será ajustada posteriormente de acordo com os níveis séricos.