Behandling av nyligen diagnostiserad måttlig eller svår kronisk graft-versus-host-sjukdom med Prednison och Everolimus (PredEver first)

Bakgrund

2.1 Kronisk graft-versus-host-sjukdom

Kronisk graft-versus-host-sjukdom (cGvHD) är den vanligaste långtidskomplikationen av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT), med en incidens på upp till 70 % hos mottagare av perifera blodstamceller. Kronisk GvHD är associerad med nedsatt immunitet, nedsatt funktionsstatus och livskvalitet och är förutom återfall av underliggande malignitet fortfarande den främsta orsaken till sjuklighet och mortalitet efter dag 100 efter allo-HSCT. Patofysiologin för cGvHD är fortfarande inte väl förstådd, men ansträngningar som gjorts under de senaste åren indikerar en roll av persistenta alloreaktiva T-celler, B-celler som producerar auto- eller allo-antikroppar mot värdantigenerna såväl som donatorantigenpresenterande celler ( APC) som ersätter värd-APC:er vilket leder till indirekt antigenpresentation av allo-antigener. Ihållande alloreaktivitet kan bero på defekta perifera och centrala toleransmekanismer som ett resultat av bristande kontroll av regulatoriska T-celler (Tregs) och/eller försämrad negativ selektion av T-celler i tymus.

Kortikosteroider har utgjort ryggraden i behandlingen av cGvHD under de senaste fyra decennierna. Tillägg av kalcineurinhämmare (CNI) till steroider i förstahandsbehandling ledde inte till signifikant förbättring av svar eller patientresultat. Den expanderande terapeutiska arsenalen av cGvHD inkluderar också många andra medel som har utvärderats i andra linjens terapi såsom mTOR-hämmare, extrakorporeal fotoferes, mykofenolatmofetil, rituximab, alemtuzumab, talidomid, imatinib, pentostatin, lågdos metotrexat bland andra. Mediandurationen av immunsuppression på 23 månader och den höga 3-åriga dödligheten utan återfall på upp till 40 % understryker det akuta behovet av nya förstahandsbehandlingsstrategier.

3 Studiemotiv

Resultatet av patienter med kronisk GvHDcGvHD som behandlats med kortikosteroider enbart eller i kombination med CNI som CSA eller takrolimus är fortfarande mycket otillfredsställande med en ökad relativ risk för icke-återfallsmortalitet på upp till 7 gånger jämfört med patienter utan eller endast mild cGvHD. Även om kortikosteroider allmänt accepteras som ryggraden i systemisk terapi, är CNI:s roll fortfarande tveksam. Det finns därför ett akut behov av förbättring av förstahandsbehandlingen av dessa patienter. mTOR-hämmare som sirolimus (rapamycin) eller everolimus har visat sig vara effektiva vid andra linjens behandling av cGvHD. Mot bakgrund av dessa data och med tanke på det otillfredsställda medicinska behovet vid behandling av cGvHD, finns det ett skäl att undersöka effektiviteten av en mTOR-hämmare vid förstahandsbehandling av dessa patienter med cGvHD.

4 Hypotes och studiemål

Den primära hypotesen för denna studie är att tillsatsen av everolimus till prednison ökar svarsfrekvensen utan att öka dödligheten utan återfall och återfall. Till skillnad från CNI kan everolimus också underlätta utvecklingen av tolerans och därigenom förbättra varaktigheten av svaret, vilket ökar tiden till behandlingsmisslyckande.

4.1 Allmänna mål

Huvudsyftet med denna studie är att undersöka den kliniska nyttan av behandling med prednison och everolimus hos patienter med kronisk GvHDcGvHD. Behandlingsförändring eller tid till uppblossande av cGvHD-symtom har visat sig korrelera med överlevnad hos patienter med cGvHD. I denna studie kommer tillägget av sekundär behandling att återspegla behandlingsmisslyckande och fungera som en parameter för att mäta klinisk nytta.

6.3 Diskussion av studiedesign

Kronisk GvHD förekommer hos cirka 50 % av patienterna efter allogen HSCT, av vilka mer än 80 % kommer att ha måttlig eller svår sjukdom som kräver systemisk terapi. Deltagandet av 6 centra möjliggör rekrytering av 60 patienter inom 24 månader. Uppföljningsperioden på 1 år är tillräcklig för att utvärdera tiden till progression, vilket har visat sig förutsäga överlevnad. Det finns ingen kontrollgrupp. Resultaten av denna studie kommer att analyseras och diskuteras i ljuset av historiska data och lägga grunden för en eventuell randomiserad studie.

Den tysk-schweiziska-österrikiska GvHD-gruppen kommer att driva ett register som prospektivt dokumenterar cGvHD-fall, deras behandling och resultat från och med 2012. Kontrollpopulationen kommer att bestå av patienter som behandlas i cGvHD-registret inom samma tidsperiod som i denna studie. En jämförelse med den historiska populationen som behandlats i placeboarmen av effekten av Myfortic® vid förstahandsbehandling av cGvHD [Martin et al., 2009] kommer också att göras.

7.4 Uppskattning av provstorlek

Uppskattningen av urvalsstorleken är baserad på data från placeboarmen i den randomiserade studien ledd av Paul Martin som utvärderar effekten av ytterligare MMF i den initiala behandlingen av cGvHD [data vänligen tillhandahållna av Paul Martin].

Andelen behandlingsframgångar efter 6 månader i studiens placeboarm (standardbehandling med enbart prednison eller prednison plus en kalcineurinhämmare) var 62 %.

Att anta en behandlingsframgångsfrekvens på 65 % för patienter som får standardterapi (enbart steroider eller steroider och kalcineurinhämmare) och testa om kombinationen av prednison och everolimus skulle förbättra graden av behandlingsframgång till 85 %, med 80 % kraft och en sidtypfel (α) på 5 %, då kommer minst 57 patienter att behöva rekryteras. Denna studie planerar alltså att rekrytera totalt 60 patienter. Detta patientnummer kommer att möjliggöra både jämförelse med patienter som behandlats under samma period inom det planerade cGvHD-registret samt en historisk jämförelse med data från ovan nämnda studie ledd av Paul Martin.

8 Diagnos och gradering av cGvHD

8.1 Översikt

Diagnos och gradering av cGvHD kommer att ske enligt NIH konsensuskriterier. Om diagnosen cGvHD beror på hudmanifestationer, bör en bedömning av en biopsi organiseras av varje plats själv enligt lokala rutiner. En central granskning rekommenderas men inte obligatorisk.

8.2 Definition av högrisk cGvHD

Högrisk cGvHD definieras av att ett eller flera av följande kriterier är uppfyllda vid tidpunkten för diagnosen av cGvHD:

• < 100 000/µl blodplättar
• progressivt debut av cGvHD (se 7.2.1 för definition)
• involvering av > 50 % av den totala kroppsytan
• bilirubin > 2 mg/dl
• bronkiolit obliterans

8.2.1 Definition av progressivt insättande cGvHD

Progressivt insättande cGvHD definieras som akut GvHD som föregår cGvHD varvid antingen

1. inget fullständigt svar (CR) av akut GvHD uppnås före uppkomsten av cGvHD eller
2. tiden mellan CR av aGvHD och debut av symtom på cGvHD är mindre än 2 veckor.

9.3 GvHD-profylax och akut GvHD-terapi

9.3.1 GvHD-profylax

Alla typer av GvHD-profylax kan ha använts, inklusive kurer innehållande mTOR. Typ av GvHD-profylax kommer att dokumenteras och inkluderas i analysen.

9.3.2 Akut GvHD-terapi

Alla typer av akut GvHD-terapi kan ha använts, exklusive mTOR-hämmare (everolimus eller sirolimus).

9.3.3 Konditionering och stamcellskälla

• Vilken form av konditionering som helst (myeloablativ eller reducerad intensitet) kan ha använts för transplantation
• Stamcellskällan kan ha varit benmärg, perifera blodstamceller eller navelsträngsblod
• Donatorer kan ha varit relaterade eller orelaterade, matchade eller felaktiga. Konditioneringsintensitet, donatortyp av stamcellskälla och donator/mottagares histokompatibilitet kommer att dokumenteras och inkluderas i analysen.

9.6 Patienternas bedömning

9.6.1 Bedömning av förhandsregistreringsegenskaper

Före inskrivning i studien kommer patienter att undersökas för inklusions- och exkluderingskriterier. En omfattande bedömning av organinblandning ska utföras enligt NIH:s konsensuskriterier. Tiden mellan denna undersökning och påbörjande av studiebehandling bör vara högst 14 dagar.

9.7 Studieuppföljning

9.7.1 Kliniska bedömningsbesök

Regelbundna kliniska bedömningsbesök planeras för att omfatta patientens fysiska undersökning, blodvärden, blodkemi och everolimusnivå.

9.7.2 Responsbedömningsbesök

Behandlingssvaret kommer att bedömas efter 2 veckor, månad 1, 3, 6, 9 och 12 efter påbörjad behandling, före införande av sekundär behandling och vid för tidig utsättning av studien. Responsbedömning kommer att utföras prospektivt enligt beskrivningen i publikationen av Martin et al. och retrospektivt enligt NIH konsensusrekommendationer.

9.7.3 Utvärderingsbesök vid studieslut

Patienter som avbryter protokollet regelbundet (efter fullständigt svar eller max 1 års behandling) eller för tidigt kommer att genomgå svarsbedömning enligt beskrivningen i avsnitt 8.7.2.

11 Behandlingsplan

11.1 Översikt

Efter diagnos av cGvHD kommer patienter att få prednison 1 mg/kg kroppsvikt oralt och everolimus (hela tabletter eller dispergerbara tabletter) oralt (riktad dalnivå 3-8 µg/l). Prednison kan också administreras intravenöst med 1 mg/kg om patienter inte kan ta den orala formuleringen. Patienterna kommer att behandlas enligt protokollet i maximalt 12 månader. Patienter som fortfarande svarar kan fortsätta med behandling utanför protokollet efter bedömning av den lokala läkaren. Patienterna kommer att följas upp i ytterligare 12 månader efter avslutad protokollbehandling.

11.2 Regelbunden dosering och nedtrappning av immunsuppressiva läkemedel

11.2.1 Avbrytande av tidigare kalcineurinhämmare

Om patienten är på en kalcineurinhämmare vid tidpunkten för inkludering av studien, ska CNI avtrappas och stoppas inom 1-3 veckor efter påbörjad studiebehandling, med en initial minskning på 50 % vid påbörjad everolimus. CNI-baslinjenivån bör inte vara högre än 100 µg/ml för CSA och inte högre än 6 µg/ml för takrolimus efter start av everolimus.

11.2.2 Stoppa tidigare mTOR-hämmare

Om patienten är på sirolimus- eller everolimusprofylax vid tidpunkten för studieinklusionen kommer everolimus att fortsätta; sirolimus kommer att bytas till everolimus utan att minska eller ladda.

11.2.3 Dosering och rekommenderad nedtrappning av steroider

Initialdosen av prednison är 1 mg/kg kroppsvikt som ges som engångsdos på morgonen. Det rekommenderas att bibehålla denna dos i minst 2 veckor och sedan avta beroende på patientens svar (CR eller PR), enligt bilaga 13.1 och 13.2. Dessa avsmalningsrekommendationer är avsedda att styra avsmalningshastigheten. Patienter med progressiv sjukdom efter 2 veckor (> 25 % i alla organ) kommer att betraktas som steroidrefraktära och kräver sekundär terapi.

11.2.4 Dosering och nedtrappning av everolimus

Initialdosen av everolimus kommer att vara 0,75 mg två gånger dagligen. Dosen ska justeras till en målinriktad dalnivå i serum på 3-8 µg/l, mätt med HPLC eller immunanalys 4 till 5 dagar efter föregående dosändring. Initial dosreduktion kan övervägas i närvaro av en samtidig medicinering som stör metabolismen av everolimus (se även 10.3.7.) Dosjusteringar ska göras enligt den lokala läkarens kliniska bedömning med hänsyn till toxicitet, serumnivåer och samtidig medicinering. Eftersom CNI (särskilt CSA) interagerar med everolimus, kommer dalvärdena av everolimus att behöva justeras efter att CNI stoppats.

Hos patienter med onormala leverfunktionstester kommer initialdosen av everolimus att vara 0,25 mg två gånger dagligen (se bilaga 13.5.5). Ökningen av den dagliga dosen bör inte överstiga 0,5 mg inom 1 vecka och initial övervakning av everolimusnivåerna bör ske två gånger i veckan tills stabila nivåer uppnås under 2 veckor. Denna noggranna övervakning kommer att upprepas vid ytterligare dosändringar. Hos patienter som utvecklar onormala leverfunktioner (enligt ovan) medan de redan behandlas med everolimus, måste serumnivåerna av läkemedlet också övervakas noggrant (två gånger i veckan), i minst 2 veckor efter uppkomsten av onormal leverfunktion för att möjliggöra snabb dosjustering om det behövs.

Efter utsättning av prednison bör patienterna övervakas i minst 4 veckor för eventuellt återkommande cGvHD-symtom. I frånvaro av cGvHD-aktivitet kommer everolimus att minskas under en period av 12 till 24 veckor enligt den lokala läkarens bedömning.

11.2.5 Samtidig behandling

Ytterligare behandling med topikala immunsuppressiva medel som steroider betraktas inte som behandlingsmisslyckande och kan ges efter bedömning av den lokala läkaren. Tillägg av sekundär systemisk immunsuppressiv terapi anses behandlingsmisslyckande enligt beskrivningen i 4.1. Infektionsprofylax, stöd för röda blodkroppar och trombocyter samt antitrombotisk profylax kommer att ges enligt institutionell praxis. Övervakning för reaktivering av cytomegalovirus och förebyggande behandling med antivirala medel kommer att utföras enligt centras policy.

Dokumentation av biverkningar och samtidig medicinering för varje patient kommer att utföras från det att en patient undertecknar formuläret för informerat samtycke tills patienten slutför, drar sig tillbaka eller dras ur studien.

11.3 Hantering av toxicitet och dosändringar

11.3.1 Toxicitetsutvärdering

Toxiciteten kommer att övervakas minst en gång i månaden. Övervakning kommer att omfatta fysisk undersökning, laboratorielever och njurfunktionstester, blodfetter och blodvärden.

11.3.2 Hantering av hyperlipidemi

Patienter med hyperlipidemi bör rådas att hålla en diet. De bör också få HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrater. Försiktighet måste dock iakttas och patienter övervakas med avseende på utveckling av rabdomyolys. Everolimus ska fortsätta under behandling av hyperlipidemi om inte lipidnivåerna är okontrollerbara med standardbehandling. Dosjusteringar av everolimus för hyperlipidemi och efter diet och lämplig behandling med HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrater bör ske enligt bilaga 13.5.3

11.3.3 Hantering av TMA

TMA ska dokumenteras och rapporteras omedelbart. I händelse av TMA ska everolimus avbrytas. Plasmaferes kan användas efter bedömning av den behandlande läkaren. Förebyggande av TMA innebär att man undviker läkemedelsnivåer över målintervallet. Höga läkemedelsnivåer bör föranleda närmare övervakning av hematokrit, blodplättar, LDH, BUN, kreatinin och schistocyter.

11.3.4 Hantering av hematotoxicitet

Patienter med svår cGvHD har ofta cytopeni. Cytopeni kan också orsakas av samtidig medicinering som antivirala läkemedel eller antibiotika eller cGvHD i sig. Dosjustering av everolimus kommer därför att ta hänsyn till baslinjens trombocytantal. Antalet absoluta neutrofiler (ANC), hematokrit och trombocytantal ska övervakas regelbundet. Om andra orsaker till cytopeni har uteslutits kommer everolimusdosen att ändras enligt bilaga 13.5.4. GCSF, blod- och trombocyttransfusioner kan ges efter bedömning av den lokala läkaren.

11.3.5 Hantering av icke-infektiös pneumonit (NIP)

Symtom på NIP avtar vanligtvis helt inom en månad efter avslutad behandling. Denna reversibilitet kommer att möjliggöra differentiering från BOOP. Förekomsten och resultatet av NIP kommer att dokumenteras och utvärderas i denna studie. Behandling med everolimus kommer inte att återupptas efter diagnosen NIP.

11.3.6 Hantering av andra toxiciteter

Patienterna kommer också att övervakas för andra toxiciteter såsom ödem, artralgier eller aftösa sår. Ansträngningar kommer att göras för att utesluta andra orsaker. Om andra orsaker till toxicitet har uteslutits och toxiciteten tros vara orsakad av everolimus och är signifikant, kommer everolimusdosen att minskas till 50 %. Om symtomen inte förbättras eller försvinner efter 2 veckor kommer everolimus att hållas. Om symtomen förbättras eller försvinner kommer everolimus att startas om med 50 % och gradvis ökas till full dos efter tolerans. Everolimus kan hållas kvar i högst 14 dagar i följd med patienten kvar i studien, längre behandlingsuppehåll kommer att innebära att studiebehandlingen avslutas i förtid.

11.3.7 Andra viktiga överväganden

Serumnivåer av everolimus påverkas avsevärt av födointag, därför bör everolimus tas vid konsekventa tider på dagen med eller utan föda för att minimera variationen.

I bilaga 13.5.1 och 13.5.2 läkemedel listas som är kända för att interagera med everolimus och/eller prednison. Vid samtidig medicinering med dessa läkemedel bör försiktighet iakttas och patienter ses, minst en gång i veckan till en gång varannan vecka för att noggrant övervaka läkemedelsnivåer och utföra kliniska undersökningar för toxicitet. Samtidig behandling som inte rekommenderas bör endast ges om det anses absolut nödvändigt.

Grapefruktjuice eller johannesört får inte tas under behandling med everolimus.

Samtidig behandling med vorikonazol rekommenderas inte och bör undvikas. Om användning av vorikonazol bedöms som absolut kliniskt nödvändig kan dosreduktion av everolimus med upp till 90 % vara nödvändig. Samtidig behandling med andra azoler som flukonazol eller posakonazol kräver också försiktighet inklusive noggrannare övervakning av everolimus serumnivåer och dosjusteringar. Samtidig behandling med atorvastatin, pravastatin eller andra HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrater kräver övervakning av patienter med avseende på tecken på rabdomyolys och everolimusnivåer. Patienter som får Ciklosporin eller takrolimus kommer att få dessa avsmalnande och stoppade enligt beskrivningen i kapitel 10.2.1. Everolimus-dosen kommer därefter att justeras efter serumnivåer.