Traitement de la réaction chronique du greffon contre l'hôte modérée ou grave nouvellement diagnostiquée avec la prednisone et l'évérolimus (PredEver first)

Arrière-plan

2.1 Maladie chronique du greffon contre l'hôte

La maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGvHD) est la complication à long terme la plus courante de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH), avec une incidence allant jusqu'à 70 % chez les receveurs de cellules souches du sang périphérique. La GvHD chronique est associée à une immunité altérée, à un état fonctionnel et à une qualité de vie compromis et est, outre la rechute d'une tumeur maligne sous-jacente, la principale cause de morbidité et de mortalité au-delà du jour 100 après l'allo-GCSH. La physiopathologie de la cGvHD n'est pas encore bien comprise, cependant les efforts déployés ces dernières années indiquent un rôle des cellules T allo-réactives persistantes, des cellules B qui produisent des auto- ou des allo-anticorps contre les antigènes de l'hôte ainsi que des cellules présentatrices d'antigène du donneur ( APC) qui remplacent les APC hôtes conduisant ainsi à la présentation antigénique indirecte d'allo-antigènes. L'alloréactivité persistante peut être due à des mécanismes de tolérance périphériques et centraux défectueux à la suite d'un échec du contrôle par les lymphocytes T régulateurs (Tregs) et/ou d'une sélection négative altérée des lymphocytes T dans le thymus.

Les corticostéroïdes ont constitué l'épine dorsale du traitement de la cGvHD au cours des 4 dernières décennies. L'ajout d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) aux stéroïdes dans le traitement de première intention n'a pas entraîné d'amélioration significative de la réponse ou des résultats pour le patient. L'arsenal thérapeutique en expansion de la cGvHD comprend également de nombreux autres agents qui ont été évalués dans le traitement de deuxième ligne tels que les inhibiteurs de mTOR, la photophérèse extracorporelle, le mycophénolate mofétil, le rituximab, l'alemtuzumab, la thalidomide, l'imatinib, la pentostatine, le méthotrexate à faible dose, entre autres. La durée médiane de l'immunosuppression de 23 mois et la mortalité élevée sans rechute à 3 ans pouvant atteindre 40 % soulignent le besoin urgent de nouvelles stratégies de traitement de première intention.

3 Justification de l'étude

Le devenir des patients atteints de GvHDcGvHD chronique traités par des corticostéroïdes seuls ou en association avec des CNI comme le CSA ou le tacrolimus est encore très insatisfaisant avec un risque relatif accru de mortalité sans rechute jusqu'à 7 fois par rapport aux patients sans ou uniquement avec une cGvHD légère. Alors que les corticostéroïdes sont généralement acceptés comme l'épine dorsale de la thérapie systémique, le rôle de l'ICN reste discutable. Il est donc urgent d'améliorer le traitement de première intention de ces patients. Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus (rapamycine) ou l'évérolimus se sont révélés efficaces dans le traitement de deuxième intention de la cGvHD. À la lumière de ces données et compte tenu du besoin médical non satisfait dans le traitement de la cGvHD, il est justifié d'examiner l'efficacité d'un inhibiteur de mTOR dans le traitement de première intention de ces patients atteints de cGvHD.

4 Hypothèse et objectifs de l'étude

L'hypothèse principale de cette étude est que l'ajout d'évérolimus à la prednisone augmente les taux de réponse sans augmentation de la mortalité sans rechute et par rechute. Contrairement à l'ICN, l'évérolimus peut également faciliter le développement de la tolérance et ainsi améliorer la durabilité de la réponse, augmentant ainsi le délai jusqu'à l'échec du traitement.

4.1 Objectifs généraux

L'objectif principal de cette étude est d'étudier le bénéfice clinique du traitement par la prednisone et l'évérolimus chez les patients atteints de GvHDcGvHD chronique. Il a été démontré que le changement de traitement ou le délai d'apparition des symptômes de cGvHD sont corrélés à la survie des patients atteints de cGvHD. Dans cette étude, l'ajout d'un traitement secondaire reflétera l'échec du traitement et servira de paramètre pour mesurer le bénéfice clinique.

6.3 Discussion de la conception de l'étude

La GvHD chronique survient chez environ 50 % des patients après une GCSH allogénique, dont plus de 80 % auront une maladie modérée ou grave nécessitant un traitement systémique. La participation de 6 centres permet le recrutement de 60 patients en 24 mois. La période de suivi de 1 an est suffisante pour évaluer le temps jusqu'à la progression, qui a été montré pour prédire la survie. Il n'y a pas de groupe témoin. Les résultats de cette étude seront analysés et discutés à la lumière des données historiques et jetteront les bases d'une éventuelle étude randomisée.

Le groupe germano-suisse-autrichien GvHD gérera un registre documentant de manière prospective les cas de cGvHD, leur traitement et leurs résultats à partir de 2012. La population témoin sera composée de patients traités dans le registre cGvHD au cours de la même période que dans cette étude. Une comparaison à la population historique traitée dans le bras placebo de l'impact de Myfortic® dans le traitement de première ligne de la cGvHD [Martin et al., 2009] sera également réalisée.

7.4 Estimation de la taille de l'échantillon

L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur les données du bras placebo de l'essai randomisé mené par Paul Martin évaluant l'impact de MMF supplémentaire dans le traitement initial de la cGvHD [données aimablement fournies par Paul Martin].

Le taux de succès du traitement à 6 mois dans le bras placebo de l'étude (traitement standard par prednisone seule ou prednisone plus un inhibiteur de la calcineurine) était de 62 %.

En supposant un taux de succès du traitement de 65 % pour les patients recevant un traitement standard (stéroïdes seuls ou stéroïdes et inhibiteur de la calcineurine) et en testant si l'association de prednisone et d'évérolimus améliorerait le taux de succès du traitement à 85 %, avec une puissance de 80 % et un erreur de type latéral (α) de 5 %, alors au moins 57 patients devront être recrutés. Cette étude prévoit ainsi de recruter au total 60 patients. Ce numéro de patient permettra à la fois une comparaison avec les patients traités au cours de la même période au sein du registre cGvHD planifié ainsi qu'une comparaison historique avec les données de l'étude susmentionnée menée par Paul Martin.

8 Diagnostic et classification de la cGvHD

8.1 Aperçu

Le diagnostic et le classement de la cGvHD seront conformes aux critères consensuels des NIH. Si le diagnostic de cGvHD repose sur des manifestations cutanées, un bilan de biopsie doit être organisé par chaque site lui-même selon la routine locale. Un examen central est recommandé mais pas obligatoire.

8.2 Définition de la cGvHD à haut risque

La cGvHD à haut risque est définie par un ou plusieurs des critères suivants remplis au moment du diagnostic de cGvHD :

• < 100 000/µl plaquettes
• apparition progressive de cGvHD (voir 7.2.1 pour la définition)
• atteinte > 50 % de la surface corporelle totale
• bilirubine > 2 mg/dl
• bronchiolite oblitérante

8.2.1 Définition de la cGvHD à début progressif

La cGvHD à début progressif est définie comme une GvHD aiguë précédant la cGvHD dans laquelle soit

1. aucune réponse complète (RC) de la GvHD aiguë n'est obtenue avant l'apparition de la cGvHD ou
2. le délai entre la RC de l'aGvHD et l'apparition des symptômes de la cGvHD est inférieur à 2 semaines.

9.3 Prophylaxie GvHD et thérapie aiguë GvHD

9.3.1 Prophylaxie GvHD

Tout type de prophylaxie GvHD peut avoir été utilisé, y compris les régimes contenant mTOR. Le type de prophylaxie GvHD sera documenté et inclus dans l'analyse.

9.3.2 Traitement aigu de la GvHD

Tout type de traitement aigu contre la GvHD peut avoir été utilisé, à l'exception des inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus).

9.3.3 Régime de conditionnement et source de cellules souches

• Tout type de régime de conditionnement (myéloablatif ou d'intensité réduite) peut avoir été utilisé pour la transplantation
• La source de cellules souches peut avoir été la moelle osseuse, les cellules souches du sang périphérique ou le sang de cordon
• Les donneurs peuvent avoir été apparentés ou non, appariés ou non. L'intensité du conditionnement, le type de donneur source de cellules souches et l'histocompatibilité donneur/receveur seront documentés et inclus dans l'analyse.

9.6 Évaluation des patients

9.6.1 Évaluation des caractéristiques de pré-enregistrement

Avant l'inscription dans l'étude, les patients seront examinés pour les critères d'inclusion et d'exclusion. Une évaluation complète de l'atteinte des organes doit être effectuée selon les critères consensuels des NIH. Le délai entre cet examen et le début du traitement de l'étude doit être de 14 jours au maximum.

9.7 Suivi de l'étude

9.7.1 Visites d'évaluation clinique

Des visites d'évaluation clinique régulières sont prévues pour inclure l'examen physique du patient, la numération globulaire, la chimie du sang et le taux d'évérolimus.

9.7.2 Visites d'évaluation de la réponse

La réponse au traitement sera évaluée après 2 semaines, mois 1, 3, 6, 9 et 12 après le début du traitement, avant l'introduction du traitement secondaire et en cas d'arrêt prématuré de l'étude. L'évaluation de la réponse sera effectuée de manière prospective comme décrit dans la publication de Martin et al. et rétrospectivement selon les recommandations consensuelles des NIH.

9.7.3 Visites d'évaluation de fin d'étude

Les patients qui quittent le protocole régulièrement (après une réponse complète ou au maximum 1 an de traitement) ou prématurément subiront une évaluation de la réponse comme indiqué dans la section 8.7.2.

11 Plan de traitement

11.1 Aperçu

Après le diagnostic de cGvHD, les patients recevront de la prednisone 1 mg/kg de poids corporel par voie orale et de l'évérolimus (comprimés entiers ou comprimés dispersibles) par voie orale (valeur minimale ciblée de 3 à 8 µg/l). La prednisone peut également être administrée par voie intraveineuse à raison de 1 mg/kg si les patients sont incapables de prendre la formulation orale. Les patients seront traités selon le protocole pendant un maximum de 12 mois. Les patients qui répondent toujours peuvent poursuivre le traitement hors protocole à la discrétion du médecin local. Les patients seront suivis pendant encore 12 mois après leur fin de protocole de traitement.

11.2 Dosage régulier et diminution progressive des médicaments immunosuppresseurs

11.2.1 Arrêt des inhibiteurs antérieurs de la calcineurine

Si le patient prend un inhibiteur de la calcineurine au moment de l'inclusion dans l'étude, la CNI doit être réduite et arrêtée dans les 1 à 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude, avec une réduction initiale de 50 % au début de l'évérolimus. Le niveau de base du CNI ne doit pas être supérieur à 100 µg/ml pour le CSA et pas supérieur à 6 µg/ml pour le tacrolimus après le début de l'évérolimus.

11.2.2 Arrêt des inhibiteurs antérieurs de mTOR

Si le patient est sous prophylaxie par sirolimus ou évérolimus au moment de l'inclusion dans l'étude, l'évérolimus sera poursuivi ; le sirolimus sera remplacé par l'évérolimus sans réduction ni charge.

11.2.3 Dosage et diminution recommandée des stéroïdes

La dose initiale de prednisone est de 1 mg/kg de poids corporel administrée en une seule dose le matin. Il est recommandé de maintenir cette dose pendant au moins 2 semaines puis de diminuer en fonction de la réponse du patient (RC ou RP), selon les annexes 13.1 et 13.2. Ces recommandations de réduction sont destinées à guider la vitesse de réduction. Les patients dont la maladie progresse après 2 semaines (> 25 % dans n'importe quel organe) seront considérés comme réfractaires aux stéroïdes et nécessiteront un traitement secondaire.

11.2.4 Posologie et diminution de l'évérolimus

La dose initiale d'évérolimus sera de 0,75 mg deux fois par jour. La dose doit être ajustée à une concentration sérique minimale ciblée de 3 à 8 µg/l, mesurée par HPLC ou par dosage immunologique 4 à 5 jours après le changement de dose précédent. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée en présence d'un co-médicament interférant avec le métabolisme de l'évérolimus (voir également 10.3.7.) Les ajustements de dose doivent être effectués selon le jugement clinique du médecin local en tenant compte de la toxicité, des taux sériques et des médicaments concomitants. Étant donné que les CNI (en particulier les CSA) interagissent avec l'évérolimus, les niveaux résiduels d'évérolimus devront être réajustés après l'arrêt des CNI.

Chez les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux, la dose initiale d'évérolimus sera de 0,25 mg deux fois par jour (voir annexe 13.5.5). L'augmentation de la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,5 mg en 1 semaine et la surveillance initiale des taux d'évérolimus doit être effectuée deux fois par semaine jusqu'à ce que des taux stables soient atteints pendant 2 semaines. Cette surveillance étroite sera répétée en cas de nouvelle modification de dose. Chez les patients qui développent des fonctions hépatiques anormales (comme ci-dessus) alors qu'ils sont déjà sous traitement par évérolimus, les taux sériques du médicament doivent également être étroitement surveillés (deux fois par semaine), pendant au moins 2 semaines après l'apparition d'une fonction hépatique anormale pour permettre une modification rapide de la dose. si nécessaire.

Après l'arrêt de la prednisone, les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines afin de détecter une éventuelle récurrence des symptômes de cGvHD. En l'absence d'activité cGvHD, l'évérolimus sera diminué progressivement sur une période de 12 à 24 semaines à la discrétion du médecin local.

11.2.5 Thérapie concomitante

Un traitement supplémentaire avec des immunosuppresseurs topiques comme les stéroïdes n'est pas considéré comme un échec du traitement et peut être administré à la discrétion du médecin local. L'ajout d'un traitement immunosuppresseur systémique secondaire est considéré comme un échec du traitement, comme indiqué en 4.1. La prophylaxie des infections, le soutien des globules rouges et des plaquettes et la prophylaxie antithrombotique seront administrés conformément à la pratique institutionnelle. La surveillance de la réactivation du cytomégalovirus et le traitement préventif avec des agents antiviraux seront effectués conformément à la politique des centres.

La documentation des événements indésirables et des médicaments concomitants pour chaque patient sera effectuée à partir du moment où un patient signe le formulaire de consentement éclairé jusqu'à ce que le patient termine, se retire ou soit retiré de l'étude.

11.3 Prise en charge de la toxicité et modifications de dose

11.3.1 Évaluation de la toxicité

La toxicité sera surveillée au moins une fois par mois. La surveillance comprendra un examen physique, des tests de laboratoire de la fonction hépatique et rénale, des lipides sanguins et des numérations globulaires.

11.3.2 Prise en charge de l'hyperlipidémie

Il faut conseiller aux patients atteints d'hyperlipidémie de maintenir un régime alimentaire. Ils doivent également recevoir des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou des fibrates. Cependant, des précautions doivent être prises et les patients doivent être surveillés pour le développement d'une rhabdomyolyse. L'évérolimus doit être poursuivi pendant le traitement de l'hyperlipidémie sauf si les taux de lipides sont incontrôlables avec le traitement standard. Les modifications de dose d'évérolimus pour l'hyperlipidémie et après un régime et un traitement approprié avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou des fibrates doivent être conformes à l'annexe 13.5.3

11.3.3 Gestion de la TMA

La TMA doit être documentée et signalée immédiatement. En cas de MAT, l'évérolimus doit être arrêté. La plasmaphérèse peut être utilisée à la discrétion du médecin traitant. La prévention de la MAT consiste à éviter les niveaux de médicament au-dessus de la plage cible. Des niveaux élevés de médicament doivent inciter à une surveillance plus étroite de l'hématocrite, des plaquettes, de la LDH, de l'urée, de la créatinine et des schizocytes.

11.3.4 Gestion de l'hématotoxicité

Les patients atteints de cGvHD sévère ont souvent une cytopénie. La cytopénie peut également être causée par des médicaments concomitants comme des médicaments antiviraux ou des antibiotiques ou la cGvHD elle-même. La modification de la dose d'évérolimus tiendra donc compte de la numération plaquettaire initiale. Le nombre absolu de neutrophiles (ANC), l'hématocrite et le nombre de plaquettes doivent être surveillés régulièrement. Si d'autres causes de cytopénie ont été exclues, la dose d'évérolimus sera modifiée conformément à l'annexe 13.5.4. Des transfusions de GCSF, de sang et de plaquettes peuvent être administrées à la discrétion du médecin local.

11.3.5 Prise en charge de la pneumonie non infectieuse (PNV)

Les symptômes du NIP disparaissent généralement complètement dans le mois qui suit l'arrêt du traitement. Cette réversibilité permettra de se différencier du BOOP. L'incidence et l'issue du NIP seront documentées et évaluées dans cette étude. Le traitement par évérolimus ne sera pas repris après le diagnostic de PIN.

11.3.6 Gestion des autres toxicités

Les patients seront également surveillés pour d'autres toxicités telles que l'œdème, les arthralgies ou les ulcères aphteux. Des efforts seront faits pour exclure d'autres causes. Si d'autres causes de toxicité ont été exclues et que l'on pense que la toxicité est causée par l'évérolimus et qu'elle est significative, la dose d'évérolimus sera réduite à 50 %. Si les symptômes ne s'améliorent pas ou ne disparaissent pas après 2 semaines, l'évérolimus sera suspendu. Si les symptômes s'améliorent ou disparaissent, l'évérolimus sera redémarré à 50 % et augmenté progressivement jusqu'à la dose complète selon la tolérance. L'évérolimus peut être maintenu pendant un maximum de 14 jours consécutifs avec le patient restant dans l'étude, des pauses de traitement plus longues signifieront l'arrêt prématuré du traitement de l'étude.

11.3.7 Autres considérations importantes

Les taux sériques d'évérolimus sont significativement influencés par l'apport alimentaire. Par conséquent, l'évérolimus doit être pris à des heures constantes de la journée, avec ou sans nourriture, afin de minimiser la variabilité.

En annexe 13.5.1 et 13.5.2 les médicaments répertoriés sont connus pour interagir avec l'évérolimus et/ou la prednisone. Lors d'une médication concomitante avec ces médicaments, des précautions doivent être prises et les patients doivent être vus, au moins une fois par semaine à une fois toutes les deux semaines afin de surveiller étroitement les niveaux de médicament et d'effectuer des examens cliniques pour la toxicité. Un traitement concomitant non recommandé ne doit être administré qu'en cas d'absolue nécessité.

Le jus de pamplemousse ou le millepertuis ne doivent pas être pris pendant le traitement par l'évérolimus.

L'administration concomitante de voriconazole n'est pas recommandée et doit être évitée. Si l'utilisation du voriconazole est jugée absolument nécessaire sur le plan clinique, une réduction de la dose d'évérolimus jusqu'à 90 % peut être nécessaire. Le traitement concomitant avec d'autres azoles comme le fluconazole ou le posaconazole nécessite également des précautions, y compris une surveillance plus étroite des taux sériques d'évérolimus et des ajustements de dose. Le traitement concomitant par l'atorvastatine, la pravastatine ou d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou fibrates nécessite une surveillance des patients pour des signes de rhabdomyolyse et des taux d'évérolimus. Chez les patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus, ces traitements seront diminués et arrêtés comme décrit au chapitre 10.2.1. La dose d'évérolimus sera ensuite ajustée en fonction des taux sériques.