Behandlung einer neu diagnostizierten mittelschweren oder schweren chronischen Graft-versus-Host-Krankheit mit Prednison und Everolimus (PredEver first)

Hintergrund

2.1 Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Die chronische Graft-versus-Host-Krankheit (cGvHD) ist die häufigste Langzeitkomplikation einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) und tritt bei Empfängern peripherer Blutstammzellen mit einer Inzidenz von bis zu 70 % auf. Chronische GvHD ist mit einer Beeinträchtigung der Immunität, einem beeinträchtigten Funktionsstatus und einer eingeschränkten Lebensqualität verbunden und ist neben dem Rückfall der zugrunde liegenden Malignität immer noch die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität über den 100. Tag hinaus nach allo-HSCT. Die Pathophysiologie von cGvHD ist immer noch nicht gut verstanden, jedoch deuten die in den letzten Jahren unternommenen Bemühungen auf eine Rolle persistenter alloreaktiver T-Zellen, B-Zellen, die Auto- oder Alloantikörper gegen die Wirtsantigene produzieren, sowie Spenderantigen-präsentierenden Zellen hin ( APC), die Wirts-APCs ersetzen und so zu einer indirekten Antigenpräsentation von Allo-Antigenen führen. Eine anhaltende Alloreaktivität kann auf fehlerhafte periphere und zentrale Toleranzmechanismen zurückzuführen sein, die auf ein Versagen der Kontrolle durch regulatorische T-Zellen (Tregs) und/oder eine beeinträchtigte negative Selektion von T-Zellen im Thymus zurückzuführen sind.

Kortikosteroide bildeten in den letzten vier Jahrzehnten das Rückgrat der Behandlung von cGvHD. Die Zugabe von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) zu Steroiden in der Erstlinientherapie führte nicht zu einer signifikanten Verbesserung des Ansprechens oder des Patientenergebnisses. Das wachsende therapeutische Arsenal von cGvHD umfasst auch viele andere Wirkstoffe, die in der Zweitlinientherapie evaluiert wurden, wie unter anderem mTOR-Inhibitoren, extrakorporale Photopherese, Mycophenolatmofetil, Rituximab, Alemtuzumab, Thalidomid, Imatinib, Pentostatin und niedrig dosiertes Methotrexat. Die mittlere Dauer der Immunsuppression von 23 Monaten und die hohe 3-Jahres-Mortalität ohne Rückfall von bis zu 40 % unterstreichen die dringende Notwendigkeit neuer Erstlinienbehandlungsstrategien.

3 Begründung der Studie

Das Ergebnis von Patienten mit chronischer GvHDcGvHD, die mit Kortikosteroiden allein oder in Kombination mit CNI wie CSA oder Tacrolimus behandelt wurden, ist immer noch sehr unbefriedigend und weist im Vergleich zu Patienten ohne oder mit nur leichter cGvHD ein bis zu siebenfach erhöhtes relatives Risiko einer Nicht-Rückfall-Mortalität auf. Während Kortikosteroide allgemein als Rückgrat der systemischen Therapie gelten, bleibt die Rolle der CNI fraglich. Es besteht daher ein dringender Bedarf an einer Verbesserung der Erstbehandlung dieser Patienten. mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus (Rapamycin) oder Everolimus haben sich bei der Zweitlinienbehandlung von cGvHD als wirksam erwiesen. Angesichts dieser Daten und angesichts des ungedeckten medizinischen Bedarfs bei der Behandlung von cGvHD gibt es einen Grund, die Wirksamkeit eines mTOR-Inhibitors in der Erstlinienbehandlung dieser Patienten mit cGvHD zu untersuchen.

4 Hypothese und Studienziele

Die Haupthypothese dieser Studie ist, dass die Zugabe von Everolimus zu Prednison die Ansprechraten erhöht, ohne die Nichtrückfall- und Rückfallmortalität zu erhöhen. Im Gegensatz zu CNI kann Everolimus auch die Entwicklung einer Toleranz fördern und dadurch die Dauer des Ansprechens verbessern, wodurch sich die Zeit bis zum Versagen der Behandlung verlängert.

4.1 Allgemeine Ziele

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, den klinischen Nutzen der Behandlung mit Prednison und Everolimus bei Patienten mit chronischer GvHDcGvHD zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass ein Behandlungswechsel oder die Zeit bis zum Wiederaufflammen der cGvHD-Symptome mit dem Überleben von Patienten mit cGvHD korreliert. In dieser Studie wird die Hinzufügung einer Zweitbehandlung ein Behandlungsversagen widerspiegeln und als Parameter für die Messung des klinischen Nutzens dienen.

6.3 Diskussion des Studiendesigns

Chronische GvHD tritt bei etwa 50 % der Patienten nach allogener HSZT auf, von denen mehr als 80 % eine mittelschwere oder schwere Erkrankung haben, die eine systemische Therapie erfordert. Die Beteiligung von 6 Zentren ermöglicht die Rekrutierung von 60 Patienten innerhalb von 24 Monaten. Die Nachbeobachtungszeit von einem Jahr reicht aus, um die Zeit bis zur Progression zu beurteilen, die nachweislich das Überleben vorhersagt. Es gibt keine Kontrollgruppe. Die Ergebnisse dieser Studie werden im Lichte historischer Daten analysiert und diskutiert und bilden die Grundlage für eine mögliche randomisierte Studie.

Die deutsch-schweizerisch-österreichische GvHD-Gruppe wird ab 2012 ein Register führen, das prospektiv cGvHD-Fälle, deren Behandlung und Ergebnisse dokumentiert. Die Kontrollpopulation besteht aus Patienten, die im gleichen Zeitraum wie in dieser Studie im cGvHD-Register behandelt wurden. Es wird auch ein Vergleich der Wirkung von Myfortic® in der Erstlinienbehandlung von cGvHD [Martin et al.,2009] mit der historischen Population durchgeführt, die im Placebo-Arm behandelt wurde.

7.4 Schätzung der Stichprobengröße

Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf Daten aus dem Placebo-Arm der von Paul Martin geleiteten randomisierten Studie, in der die Auswirkungen von zusätzlichem MMF bei der Erstbehandlung von cGvHD bewertet wurden [Daten freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Paul Martin].

Die Erfolgsrate der Behandlung nach 6 Monaten betrug im Placebo-Arm der Studie (Standardbehandlung mit Prednison allein oder Prednison plus einem Calcineurin-Inhibitor) 62 %.

Unter Annahme einer Behandlungserfolgsrate von 65 % für Patienten, die eine Standardtherapie (Steroide allein oder Steroide und Calcineurin-Inhibitor) erhalten, und der Prüfung, ob die Kombination von Prednison und Everolimus die Erfolgsrate der Behandlung auf 85 % verbessern würde, mit 80 % Leistung und einem Bei einem seitlichen Typfehler (α) von 5 % müssen mindestens 57 Patienten rekrutiert werden. Für diese Studie ist daher die Rekrutierung von insgesamt 60 Patienten geplant. Diese Patientenzahl ermöglicht sowohl einen Vergleich mit Patienten, die im gleichen Zeitraum im geplanten cGvHD-Register behandelt wurden, als auch einen historischen Vergleich mit Daten aus der oben genannten Studie unter der Leitung von Paul Martin.

8 Diagnose und Einstufung von cGvHD

8.1 Übersicht

Die Diagnose und Einstufung von cGvHD erfolgt gemäß den NIH-Konsenskriterien. Wenn die Diagnose von cGvHD von Hautmanifestationen abhängt, sollte die Beurteilung einer Biopsie von jedem Standort selbst entsprechend der örtlichen Routine organisiert werden. Eine zentrale Überprüfung wird empfohlen, ist aber nicht verpflichtend.

8.2 Definition von Hochrisiko-cGvHD

Hochrisiko-cGvHD wird dadurch definiert, dass eines oder mehrere der folgenden Kriterien zum Zeitpunkt der Diagnose von cGvHD erfüllt sind:

• < 100.000/µl Blutplättchen
• progressiver Beginn von cGvHD (Definition siehe 7.2.1)
• Beteiligung von > 50 % der gesamten Körperoberfläche
• Bilirubin > 2 mg/dl
• Bronchiolitis obliterans

8.2.1 Definition der fortschreitend einsetzenden cGvHD

Progressiv einsetzende cGvHD ist definiert als akute GvHD, die der cGvHD vorausgeht, wobei entweder

1. Es wird keine vollständige Reaktion (CR) einer akuten GvHD erreicht, bevor die cGvHD einsetzt oder
2. Die Zeit zwischen der CR von aGvHD und dem Auftreten der Symptome von cGvHD beträgt weniger als 2 Wochen.

9.3 GvHD-Prophylaxe und akute GvHD-Therapie

9.3.1 GvHD-Prophylaxe

Es kann jede Art von GvHD-Prophylaxe eingesetzt worden sein, einschließlich mTOR-haltiger Therapien. Die Art der GvHD-Prophylaxe wird dokumentiert und in die Analyse einbezogen.

9.3.2 Akute GvHD-Therapie

Es kann jede Art von akuter GvHD-Therapie eingesetzt werden, mit Ausnahme von mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus).

9.3.3 Konditionierungsschema und Stammzellquelle

• Für die Transplantation kann jede Art von Konditionierungsschema (myeloablativ oder mit reduzierter Intensität) verwendet worden sein
• Als Stammzellquelle können Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschnurblut dienen
• Spender können verwandt oder nicht verwandt, übereinstimmend oder nicht übereinstimmend gewesen sein. Die Konditionierungsintensität, der Spendertyp der Stammzellquelle und die Histokompatibilität von Spender/Empfänger werden dokumentiert und in die Analyse einbezogen.

9.6 Patientenbewertung

9.6.1 Bewertung der Vorregistrierungsmerkmale

Vor der Aufnahme in die Studie werden die Patienten auf Einschluss- und Ausschlusskriterien untersucht. Eine umfassende Beurteilung der Organbeteiligung soll gemäß den NIH-Konsenskriterien durchgeführt werden. Der Zeitraum zwischen dieser Untersuchung und dem Beginn der Studienbehandlung sollte maximal 14 Tage betragen.

9.7 Studienüberwachung

9.7.1 Klinische Beurteilungsbesuche

Es sind regelmäßige Besuche zur klinischen Beurteilung geplant, die die körperliche Untersuchung des Patienten, das Blutbild, die Blutchemie und den Everolimus-Spiegel umfassen.

9.7.2 Besuche zur Beurteilung der Reaktionsfähigkeit

Das Ansprechen auf die Behandlung wird 2 Wochen, 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn der Behandlung, vor Einführung der Zweitbehandlung und im Falle eines vorzeitigen Studienabbruchs beurteilt. Die Antwortbewertung wird prospektiv durchgeführt, wie in der Veröffentlichung von Martin et al. beschrieben. und retrospektiv gemäß den Konsensempfehlungen des NIH.

9.7.3 Besuche zur Beurteilung am Ende des Studiums

Bei Patienten, bei denen das Protokoll regelmäßig (nach vollständigem Ansprechen oder nach maximal einem Behandlungsjahr) oder vorzeitig abbricht, wird das Ansprechen wie in Abschnitt 8.7.2 beschrieben beurteilt.

11 Behandlungsplan

11.1 Übersicht

Nach der Diagnose einer cGvHD erhalten die Patienten 1 mg Prednison/kg KG oral und Everolimus (ganze Tabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) oral (angestrebter Talspiegel 3–8 µg/l). Prednison kann auch intravenös mit 1 mg/kg verabreicht werden, wenn Patienten die orale Formulierung nicht einnehmen können. Die Patienten werden maximal 12 Monate lang nach dem Protokoll behandelt. Patienten, die immer noch darauf ansprechen, können nach Ermessen des örtlichen Arztes mit der Behandlung außerhalb des Protokolls fortfahren. Die Patienten werden nach Ende der Protokollbehandlung weitere 12 Monate lang nachbeobachtet.

11.2 Regelmäßige Dosierung und Ausschleichen von Immunsuppressiva

11.2.1 Absetzen früherer Calcineurin-Inhibitoren

Wenn der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen Calcineurin-Inhibitor erhält, sollte CNI innerhalb von 1–3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung ausschleichend reduziert und abgesetzt werden, mit einer anfänglichen Reduzierung um 50 % zu Beginn der Behandlung mit Everolimus. Der CNI-Ausgangswert sollte nach Beginn der Everolimus-Therapie für CSA nicht mehr als 100 µg/ml und für Tacrolimus nicht mehr als 6 µg/ml betragen.

11.2.2 Absetzen früherer mTOR-Inhibitoren

Wenn der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Sirolimus- oder Everolimus-Prophylaxe erhält, wird Everolimus fortgesetzt; Sirolimus wird ohne Ausschleichen oder Belastung auf Everolimus umgestellt.

11.2.3 Dosierung und empfohlenes Ausschleichen von Steroiden

Die Anfangsdosis von Prednison beträgt 1 mg/kg KG, verabreicht als Einzeldosis morgens. Es wird empfohlen, diese Dosis mindestens 2 Wochen lang beizubehalten und sie dann abhängig vom Ansprechen des Patienten (CR oder PR) gemäß Anhang 13.1 und 13.2 auszuschleichen. Diese Tapering-Empfehlungen sollen als Leitfaden für die Tapering-Geschwindigkeit dienen. Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach 2 Wochen (> 25 % in jedem Organ) gelten als steroidrefraktär und benötigen eine Sekundärtherapie.

11.2.4 Dosierung und Ausschleichen von Everolimus

Die Anfangsdosis von Everolimus beträgt 0,75 mg zweimal täglich. Die Dosis wird auf einen angestrebten Talspiegel im Serum von 3–8 µg/l angepasst, der 4 bis 5 Tage nach der vorherigen Dosisänderung mittels HPLC oder Immunoassay gemessen wird. Eine anfängliche Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Begleitmedikation vorliegt, die den Metabolismus von Everolimus beeinträchtigt (siehe auch 10.3.7). Dosisanpassungen erfolgen nach der klinischen Beurteilung des örtlichen Arztes unter Berücksichtigung der Toxizität, der Serumspiegel und der Begleitmedikation. Da CNI (insbesondere CSA) mit Everolimus interagieren, müssen die Talspiegel von Everolimus nach Absetzen von CNI neu angepasst werden.

Bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests beträgt die Anfangsdosis von Everolimus 0,25 mg zweimal täglich (siehe Anhang 13.5.5). Die Erhöhung der Tagesdosis sollte 0,5 mg innerhalb einer Woche nicht überschreiten und die anfängliche Überwachung der Everolimus-Spiegel sollte zweimal wöchentlich erfolgen, bis für 2 Wochen stabile Werte erreicht sind. Diese engmaschige Überwachung wird im Falle einer weiteren Dosisänderung wiederholt. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Everolimus abnormale Leberfunktionen entwickeln (wie oben), müssen die Serumspiegel des Arzneimittels mindestens zwei Wochen nach Auftreten einer abnormalen Leberfunktion ebenfalls engmaschig (zweimal wöchentlich) überwacht werden, um eine sofortige Dosisanpassung zu ermöglichen Falls erforderlich.

Nach Absetzen von Prednison sollten die Patienten mindestens 4 Wochen lang auf ein mögliches Wiederauftreten der cGvHD-Symptome überwacht werden. Liegt keine cGvHD-Aktivität vor, wird Everolimus nach Ermessen des Arztes vor Ort über einen Zeitraum von 12 bis 24 Wochen ausschleichend reduziert.

11.2.5 Begleittherapie

Eine zusätzliche Behandlung mit topischen Immunsuppressiva wie Steroiden gilt nicht als Behandlungsversagen und kann nach Ermessen des örtlichen Arztes durchgeführt werden. Die Hinzufügung einer sekundären systemischen immunsuppressiven Therapie gilt als Behandlungsversagen, wie in 4.1 beschrieben. Prophylaxe von Infektionen, Unterstützung roter Blutkörperchen und Blutplättchen sowie antithrombotische Prophylaxe werden entsprechend der institutionellen Praxis durchgeführt. Die Überwachung der Zytomegalievirus-Reaktivierung und die präventive Therapie mit antiviralen Wirkstoffen werden gemäß den Richtlinien der Zentren durchgeführt.

Die Dokumentation unerwünschter Ereignisse und Begleitmedikamente für jeden Patienten erfolgt ab dem Zeitpunkt, an dem ein Patient die Einverständniserklärung unterzeichnet, bis der Patient die Studie abschließt, zurückzieht oder aus der Studie zurückgezogen wird.

11.3 Umgang mit Toxizität und Dosisanpassungen

11.3.1 Toxizitätsbewertung

Die Toxizität wird mindestens einmal im Monat überwacht. Die Überwachung umfasst eine körperliche Untersuchung, Labortests der Leber- und Nierenfunktion, Blutfette und Blutbild.

11.3.2 Management von Hyperlipidämie

Patienten mit Hyperlipidämie sollte empfohlen werden, eine Diät einzuhalten. Sie sollten außerdem HMG-CoA-Reduktasehemmer oder Fibrate erhalten. Es ist jedoch Vorsicht geboten und die Patienten müssen auf die Entwicklung einer Rhabdomyolyse überwacht werden. Everolimus sollte während der Behandlung einer Hyperlipidämie fortgesetzt werden, es sei denn, die Lipidspiegel sind mit einer Standardtherapie nicht kontrollierbar. Dosisanpassungen von Everolimus bei Hyperlipidämie und nach einer Diät und einer geeigneten Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder Fibraten sollten gemäß Anhang 13.5.3 erfolgen

11.3.3 Management von TMA

TMA sind unverzüglich zu dokumentieren und zu melden. Im Falle einer TMA muss Everolimus abgesetzt werden. Der Einsatz einer Plasmapherese liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Zur Vorbeugung von TMA gehört die Vermeidung von Medikamentenkonzentrationen oberhalb des Zielbereichs. Hohe Arzneimittelspiegel sollten zu einer genaueren Überwachung von Hämatokrit, Blutplättchen, LDH, BUN, Kreatinin und Schistozyten führen.

11.3.4 Management der Hämatotoxizität

Patienten mit schwerer cGvHD leiden häufig an Zytopenie. Zytopenie kann auch durch Begleitmedikation wie antivirale Medikamente oder Antibiotika oder durch cGvHD selbst verursacht werden. Bei einer Dosisanpassung von Everolimus werden daher die Ausgangswerte der Thrombozytenzahl berücksichtigt. Die absolute Neutrophilenzahl (ANC), der Hämatokrit und die Thrombozytenzahl müssen regelmäßig überwacht werden. Wenn andere Ursachen einer Zytopenie ausgeschlossen wurden, wird die Everolimus-Dosis gemäß Anhang 13.5.4 angepasst. GCSF-, Blut- und Thrombozytentransfusionen können nach Ermessen des örtlichen Arztes verabreicht werden.

11.3.5 Management der nichtinfektiösen Pneumonitis (NIP)

Die NIP-Symptome klingen normalerweise innerhalb eines Monats nach Beendigung der Behandlung vollständig ab. Diese Reversibilität ermöglicht die Unterscheidung von BOOP. Die Inzidenz und das Ergebnis von NIP werden in dieser Studie dokumentiert und bewertet. Die Behandlung mit Everolimus wird nach der Diagnose einer NIP nicht wieder aufgenommen.

11.3.6 Management anderer Toxizitäten

Die Patienten werden auch auf andere Toxizitäten wie Ödeme, Arthralgien oder Aphthen überwacht. Es wird versucht, andere Ursachen auszuschließen. Wenn andere Ursachen der Toxizität ausgeschlossen wurden und angenommen wird, dass die Toxizität durch Everolimus verursacht wird und signifikant ist, wird die Everolimus-Dosis auf 50 % gesenkt. Wenn sich die Symptome nach 2 Wochen nicht bessern oder verschwinden, wird die Behandlung mit Everolimus unterbrochen. Wenn sich die Symptome bessern oder verschwinden, wird die Behandlung mit Everolimus mit 50 % wieder aufgenommen und je nach Verträglichkeit schrittweise auf die volle Dosis erhöht. Everolimus kann maximal 14 aufeinanderfolgende Tage lang eingenommen werden, während der Patient in der Studie verbleibt. Längere Behandlungspausen führen zu einem vorzeitigen Abbruch der Studienbehandlung.

11.3.7 Weitere wichtige Überlegungen

Der Serumspiegel von Everolimus wird maßgeblich durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Daher sollte Everolimus zu konstanten Tageszeiten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, um Schwankungen zu minimieren.

Im Anhang 13.5.1 und 13.5.2 Es werden Arzneimittel aufgeführt, von denen bekannt ist, dass sie mit Everolimus und/oder Prednison interagieren. Bei gleichzeitiger Einnahme dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten mindestens einmal wöchentlich bis alle zwei Wochen untersucht werden, um die Arzneimittelspiegel genau zu überwachen und klinische Untersuchungen auf Toxizität durchzuführen. Eine nicht empfohlene Begleitbehandlung sollte nur dann durchgeführt werden, wenn dies als unbedingt erforderlich erachtet wird.

Grapefruitsaft oder Johanniskraut dürfen während der Behandlung mit Everolimus nicht eingenommen werden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol wird nicht empfohlen und sollte vermieden werden. Wenn die Anwendung von Voriconazol als absolut klinisch notwendig erachtet wird, kann eine Dosisreduktion von Everolimus um bis zu 90 % erforderlich sein. Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Azolen wie Fluconazol oder Posaconazol erfordert ebenfalls Vorsicht, einschließlich einer genaueren Überwachung der Everolimus-Serumspiegel und Dosisanpassungen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin, Pravastatin oder anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder Fibraten müssen die Patienten auf Anzeichen einer Rhabdomyolyse und Everolimus-Spiegel überwacht werden. Bei Patienten, die Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten, wird die Dosis entsprechend der Beschreibung in Kapitel 10.2.1 ausgeschlichen und abgesetzt. Die Everolimus-Dosis wird anschließend entsprechend den Serumspiegeln angepasst.