泼尼松联合依维莫司治疗初诊中重度慢性移植物抗宿主病 (PredEver first)

背景

2.1 慢性移植物抗宿主病

慢性移植物抗宿主病 (cGvHD) 是异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 最常见的长期并发症，在外周血干细胞接受者中的发病率高达 70%。 慢性 GvHD 与免疫力受损、功能状态和生活质量受损有关，除了潜在恶性肿瘤的复发外，它仍然是 allo-HSCT 后 100 天后发病率和死亡率的主要原因。 cGvHD 的病理生理学尚不清楚，但过去几年的努力表明持续的同种异体反应性 T 细胞、产生针对宿主抗原的自身抗体或同种异体抗体的 B 细胞以及供体抗原呈递细胞的作用（ APC) 取代宿主 APC，从而导致同种异体抗原的间接抗原呈递。 持续的同种异体反应可能是由于调节性 T 细胞 (Tregs) 控制失败和/或胸腺中 T 细胞的负选择受损而导致的外周和中枢耐受机制缺陷所致。

在过去的 4 年中，皮质类固醇已构成 cGvHD 治疗的支柱。 在一线治疗中将钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 添加到类固醇中并未显着改善反应或患者预后。 不断扩大的 cGvHD 治疗库还包括许多其他药物，这些药物已在二线治疗中进行了评估，例如 mTOR 抑制剂、体外光分离疗法、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、阿仑单抗、沙利度胺、伊马替尼、喷司他丁、低剂量甲氨蝶呤等。 23 个月的免疫抑制中位持续时间和高达 40% 的 3 年非复发死亡率强调了对新的一线治疗策略的迫切需求。

3 研究原理

与没有或只有轻度 cGvHD 的患者相比，单独使用皮质类固醇或与 CNI 如 CSA 或他克莫司联合治疗的慢性 GvHDcGvHD 患者的结果仍然非常不令人满意，非复发死亡率的相对风险增加高达 7 倍。 虽然皮质类固醇通常被认为是全身治疗的支柱，但 CNI 的作用仍然值得怀疑。 因此，迫切需要改进这些患者的一线治疗。 mTOR 抑制剂如西罗莫司（雷帕霉素）或依维莫司已被证明在 cGvHD 的二线治疗中有效。 鉴于这些数据并考虑到在治疗 cGvHD 方面未满足的医疗需求，有理由检查 mTOR 抑制剂在这些 cGvHD 患者的一线治疗中的疗效。

4 假设与研究目的

该研究的主要假设是，在泼尼松中加入依维莫司可提高反应率，而不会增加非复发和复发死亡率。 与 CNI 相比，依维莫司还可以促进耐受性的发展，从而提高反应的持久性，从而增加治疗失败的时间。

4.1 总体目标

本研究的主要目的是调查强的松和依维莫司治疗慢性 GvHDcGvHD 患者的临床益处。 治疗变化或 cGvHD 症状突然发作的时间已被证明与 cGvHD 患者的生存相关。 在这项研究中，增加二级治疗将反映治疗失败，并作为衡量临床益处的参数。

6.3 研究设计的讨论

异基因 HSCT 后约 50% 的患者会发生慢性 GvHD，其中超过 80% 的患者将患有需要全身治疗的中度或重度疾病。 6 个中心的参与使 24 个月内招募了 60 名患者。 1 年的随访期足以评估进展时间，这已被证明可以预测生存。 没有对照组。 本研究的结果将根据历史数据进行分析和讨论，并为可能的随机研究奠定基础。

德国-瑞士-奥地利 GvHD 小组将运行一个登记处，前瞻性地记录 cGvHD 病例、他们的治疗和从 2012 年开始的结果。 对照人群将包括在与本研究相同的时间段内在 cGvHD 登记处接受治疗的患者。 还将对 Myfortic® 在 cGvHD 一线治疗中的影响与安慰剂组治疗的历史人群进行比较 [Martin et al.,2009]。

7.4 样本量估计

样本量估计基于 Paul Martin 领导的随机试验的安慰剂组数据，该试验评估了额外 MMF 在 cGvHD 初始治疗中的影响 [数据由 Paul Martin 友情提供]。

该研究的安慰剂组（单独使用泼尼松或泼尼松加钙调磷酸酶抑制剂的标准治疗）在 6 个月时的治疗成功率为 62%。

假设接受标准治疗（单独使用类固醇或类固醇和神经钙蛋白抑制剂）的患者治疗成功率为 65%，并测试强的松和依维莫司的组合是否会将治疗成功率提高到 85%，功效为 80% 和 one-双侧类型错误 (α) 为 5%，则至少需要招募 57 名患者。 因此，本研究计划招募总共 60 名患者。 该患者数量将能够与计划的 cGvHD 登记册中同期接受治疗的患者进行比较，以及与 Paul Martin 领导的上述研究的数据进行历史比较。

8 cGvHD 的诊断和分级

8.1 概述

cGvHD 的诊断和分级将根据 NIH 共识标准进行。 如果 cGvHD 的诊断取决于皮肤表现，则每个部位都应根据当地常规组织活检评估。 建议进行集中审查，但不是强制性的。

8.2 高危 cGvHD 的定义

高风险 cGvHD 定义为在诊断 cGvHD 时满足以下一项或多项标准：

• < 100,000/微升血小板
• cGvHD 的进行性发作（定义见 7.2.1）
• 累及 > 50% 的全身表面积
• 胆红素 > 2 毫克/分升
• 闭塞性细支气管炎

8.2.1 渐进性 cGvHD 的定义

进行性发作的 cGvHD 定义为先于 cGvHD 的急性 GvHD，其中

1. 在 cGvHD 发作之前未达到急性 GvHD 的完全反应 (CR) 或
2. aGvHD 的 CR 和 cGvHD 症状发作之间的时间少于 2 周。

9.3 GvHD 预防和急性 GvHD 治疗

9.3.1 GvHD 预防

可能使用了任何类型的 GvHD 预防措施，包括包含 mTOR 的方案。 GvHD 预防的类型将被记录并包含在分析中。

9.3.2 急性 GvHD 治疗

可能使用过任何类型的急性 GvHD 疗法，但不包括 mTOR 抑制剂（依维莫司或西罗莫司）。

9.3.3 调理方案和干细胞来源

• 任何类型的预处理方案（清髓性或强度降低）都可能用于移植
• 干细胞来源可能是骨髓、外周血干细胞或脐带血
• 供体可能相关或不相关、匹配或不匹配调节强度、干细胞源供体类型和供体/受体组织相容性将被记录并包含在分析中。

9.6 患者评价

9.6.1 预注册特征评估

在参加研究之前，将检查患者的纳入和排除标准。 应根据 NIH 共识标准对器官受累进行综合评估。 该检查与研究治疗药物开始之间的时间不得超过 14 天。

9.7 研究监测

9.7.1 临床评估访问

计划进行定期临床评估访问，包括患者的身体检查、血细胞计数、血液化学和依维莫司水平。

9.7.2 响应评估访问

将在 2 周后、开始治疗后第 1、3、6、9 和 12 个月、引入二级治疗之前以及提前退出研究的情况下评估对治疗的反应。 将按照 Martin 等人的出版物中所述前瞻性地进行反应评估。并根据 NIH 共识建议进行回顾性分析。

9.7.3 研究评估访问结束

定期（在完全反应或最多 1 年的治疗后）或过早偏离方案的患者将接受第 8.7.2 节中概述的反应评估。

11 治疗方案

11.1 概述

cGvHD 患者诊断后将口服强的松 1 mg/kg BW 和依维莫司（整片或分散片）口服（目标谷水平 3-8 µg/l）。 如果患者不能服用口服制剂，也可以静脉内给予泼尼松 1 mg/kg。 患者将按照协议接受最多 12 个月的治疗。 仍有反应的患者可以根据当地医生的判断继续治疗。 患者将在协议治疗结束后再接受 12 个月的随访。

11.2 免疫抑制药物的规律给药和逐渐减量

11.2.1 停用先前的神经钙蛋白抑制剂

如果患者在纳入研究时正在服用钙调神经磷酸酶抑制剂，则 CNI 应在研究治疗开始后 1-3 周内逐渐减量并停止，在开始依维莫司时初始减少 50%。 开始依维莫司治疗后，CSA 的 CNI 基线水平不应高于 100 µg/ml，对于他克莫司，CNI 基线水平不应高于 6 µg/ml。

11.2.2 停用先前的 mTOR 抑制剂

如果患者在研究纳入时正在接受西罗莫司或依维莫司预防，则依维莫司将继续使用；西罗莫司将转换为依维莫司，无需逐渐减量或加载。

11.2.3 类固醇的剂量和推荐的逐渐减量

泼尼松的初始剂量为 1 mg/kg BW，在早晨单次给药。 根据附录 13.1 和 13.2，建议维持该剂量至少 2 周，然后根据患者的反应（CR 或 PR）逐渐减量。 这些逐渐减少的建议旨在指导逐渐减少的速度。 2 周后疾病进展（任何器官 > 25%）的患者将被视为类固醇难治性患者，需要二次治疗。

11.2.4 依维莫司的给药和逐渐减量

依维莫司的初始剂量为 0.75 mg，每天两次。 应将剂量调整至 3-8 µg/l 的目标血清谷水平，在上次剂量改变后 4 至 5 天通过 HPLC 或免疫测定法测量。 如果存在干扰依维莫司代谢的合并用药（另见 10.3.7），可考虑减少初始剂量。剂量调整应根据当地医生的临床判断，同时考虑毒性、血清水平和合并用药。 由于 CNI（特别是 CSA）与依维莫司相互作用，因此在停止 CNI 后需要重新调整依维莫司的谷浓度。

在肝功能检查异常的患者中，依维莫司的初始剂量为 0.25 mg，每天两次（见附录 13.5.5）。 日剂量增量在 1 周内不应超过 0.5 mg，初始监测依维莫司水平应每周两次，直至达到稳定水平 2 周。 在任何进一步的剂量修改的情况下，将重复这种密切监测。 对于已经接受依维莫司治疗但出现肝功能异常（如上所述）的患者，还需要密切监测药物的血清水平（每周两次），在出现肝功能异常后至少持续 2 周，以便及时调整剂量如果需要。

停用泼尼松后，应监测患者至少 4 周，以防 cGvHD 症状复发。 在没有 cGvHD 活动的情况下，依维莫司将根据当地医生的判断在 12 至 24 周内逐渐减量。

11.2.5 伴随治疗

使用类固醇等局部免疫抑制剂进行的额外治疗不被视为治疗失败，可由当地医生酌情决定是否给予。 如 4.1 中所述，添加二次全身免疫抑制治疗被视为治疗失败。 将根据机构实践给予感染预防、红细胞和血小板支持以及抗血栓形成预防。 将根据中心的政策进行巨细胞病毒再激活监测和抗病毒药物先发制人治疗。

从患者签署知情同意书到患者完成、退出或退出研究，将对每位患者的不良事件和伴随药物进行记录。

11.3 毒性和剂量调整的管理

11.3.1 毒性评价

每月至少监测一次毒性。 监测将包括体格检查、实验室肝肾功能检查、血脂和血细胞计数。

11.3.2 高脂血症的管理

应建议高脂血症患者保持饮食。 他们还应该接受 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类药物。 然而，必须谨慎行事并监测患者是否发生横纹肌溶解症。 在治疗高脂血症期间应继续使用依维莫司，除非用标准疗法无法控制血脂水平。 依维莫司治疗高脂血症和节食后的剂量调整以及使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类药物的适当治疗应根据附录 13.5.3 进行

11.3.3 TMA 管理

TMA 应立即记录并报告。 如果发生 TMA，应停用依维莫司。 可根据主治医师的判断使用血浆置换术。 TMA 的预防涉及避免药物水平高于目标范围。 高药物水平应促使更密切地监测血细胞比容、血小板、LDH、BUN、肌酐和裂细胞。

11.3.4 血液毒性的处理

严重 cGvHD 患者通常有血细胞减少症。 血细胞减少症也可能由伴随用药引起，如抗病毒药物或抗生素或 cGvHD 本身。 因此，依维莫司的剂量调整将考虑基线血小板计数。 应定期监测中性粒细胞绝对计数 (ANC)、血细胞比容和血小板计数。 如果已排除血细胞减少的其他原因，将根据附录 13.5.4 修改依维莫司剂量。 当地医生可酌情给予 GCSF、血液和血小板输注。

11.3.5 非传染性肺炎 (NIP) 的管理

NIP 的症状通常在停止治疗后一个月内完全消退。 这种可逆性将使它能够与 BOOP 区分开来。 NIP 的发生率和结果将在本研究中记录和评估。 NIP 诊断后不会重新开始依维莫司治疗。

11.3.6 其他毒性的管理

还将监测患者的其他毒性，如水肿、关节痛或口疮性溃疡。 将努力排除其他原因。 如果已排除其他毒性原因并且毒性被认为是由依维莫司引起的并且是显着的，则依维莫司剂量将减少至 50%。 如果 2 周后症状没有改善或消退，将停用依维莫司。 如果症状改善或消退，依维莫司将以 50% 的剂量重新开始，并逐渐增加至耐受的全剂量。 在患者继续研究的情况下，依维莫司最多可连续使用 14 天，较长的治疗中断将意味着研究治疗提前终止。

11.3.7 其他重要考虑

依维莫司的血清水平受食物摄入量的显着影响，因此依维莫司应在一天中的固定时间服用或不服用食物，以尽量减少变异性。

附录 13.5.1 和 13.5.2 列出的药物已知会与依维莫司和/或泼尼松相互作用。 在与这些药物合用期间，应谨慎行事，至少每周一次至每两周一次，以密切监测药物水平并进行毒性临床检查。 不推荐的伴随治疗只有在认为绝对必要时才应给予。

在用依维莫司治疗期间不得服用葡萄柚汁或圣约翰草。

不推荐并应避免与伏立康唑联合治疗。 如果认为临床上绝对需要使用伏立康唑，则可能需要将依维莫司的剂量减少高达 90%。 与其他唑类药物如氟康唑或泊沙康唑的联合治疗也需要谨慎，包括更密切地监测依维莫司血清水平和调整剂量。 阿托伐他汀、普伐他汀或其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类药物的联合治疗需要监测患者的横纹肌溶解征象和依维莫司水平。 接受环孢素或他克莫司的患者将按照第 10.2.1 章所述逐渐减量和停药。 此后将根据血清水平调整依维莫司剂量。