Лечение недавно диагностированной умеренной или тяжелой хронической реакции «трансплантат против хозяина» преднизоном и эверолимусом (PredEver first)

Фон

2.1 Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (ХБТПХ) является наиболее частым долгосрочным осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) с частотой до 70% у реципиентов стволовых клеток периферической крови. Хроническая РТПХ связана с нарушением иммунитета, ухудшением функционального состояния и качества жизни и, помимо рецидива основного злокачественного новообразования, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности после 100-го дня после алло-ТГСК. Патофизиология хБТПХ до сих пор недостаточно изучена, однако усилия, предпринятые в последние годы, указывают на роль персистирующих аллореактивных Т-клеток, В-клеток, которые продуцируют ауто- или алло-антитела против антигенов хозяина, а также донорских антигенпрезентирующих клеток. APC), которые замещают APC хозяина, что приводит к непрямой антигенной презентации аллоантигенов. Стойкая аллореактивность может быть связана с дефектами периферических и центральных механизмов толерантности в результате нарушения контроля со стороны регуляторных Т-клеток (Treg) и/или нарушения негативной селекции Т-клеток в тимусе.

Кортикостероиды составляют основу лечения ХБТПХ в течение последних 4 десятилетий. Добавление ингибиторов кальциневрина (ИКН) к стероидам в терапии первой линии не приводило к значительному улучшению ответа или исхода лечения. Расширяющийся терапевтический арсенал хБТПХ также включает многие другие препараты, которые были оценены в терапии второй линии, такие как ингибиторы mTOR, экстракорпоральный фотоферез, микофенолата мофетил, ритуксимаб, алемтузумаб, талидомид, иматиниб, пентостатин, метотрексат в низких дозах и другие. Средняя продолжительность иммуносупрессии 23 месяца и высокая 3-летняя безрецидивная смертность до 40% подчеркивают острую необходимость в новых стратегиях лечения первой линии.

3 Обоснование исследования

Исходы у пациентов с хронической РТПХ с РТПХ, получавших только кортикостероиды или в сочетании с ингибиторами кальциневрина, такими как CSA или такролимус, по-прежнему очень неудовлетворительны с повышенным относительным риском нерецидивной смертности до 7 раз по сравнению с пациентами без или только с легкой формой хТТПХ. В то время как кортикостероиды обычно считаются основой системной терапии, роль ИКН остается сомнительной. Таким образом, существует острая необходимость в улучшении лечения этих пациентов первой линии. Было показано, что ингибиторы mTOR, такие как сиролимус (рапамицин) или эверолимус, эффективны в лечении хБТПХ второй линии. В свете этих данных и учитывая неудовлетворенные медицинские потребности в лечении хРТПХ, есть смысл изучить эффективность ингибитора mTOR в лечении первой линии этих пациентов с хРТПХ.

4 Гипотеза и цели исследования

Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что добавление эверолимуса к преднизолону увеличивает частоту ответа без увеличения безрецидивной и рецидивной смертности. В отличие от ИКН, эверолимус может также способствовать развитию толерантности и, таким образом, повышать устойчивость ответа, тем самым увеличивая время до неэффективности лечения.

4.1 Общие цели

Основная цель этого исследования — изучить клиническую пользу лечения преднизоном и эверолимусом у пациентов с хронической РТПХ с РТПХ. Было показано, что изменение лечения или время до обострения симптомов хРТПХ коррелирует с выживаемостью пациентов с хРТПХ. В этом исследовании добавление вторичного лечения будет отражать неудачу лечения и служить параметром для измерения клинической пользы.

6.3 Обсуждение дизайна исследования

Хроническая РТПХ возникает примерно у 50% пациентов после аллогенной ТГСК, более чем у 80% из которых заболевание средней или тяжелой степени требует системной терапии. Участие 6 центров позволяет набрать 60 пациентов в течение 24 месяцев. Последующий период в 1 год достаточен для оценки времени до прогрессирования, которое, как было показано, предсказывает выживаемость. Контрольной группы нет. Результаты этого исследования будут проанализированы и обсуждены в свете исторических данных и заложат основу для возможного рандомизированного исследования.

Немецко-швейцарско-австрийская группа GvHD будет вести реестр, в котором проспективно документируются случаи cGvHD, их лечение и исходы с 2012 года. Контрольная популяция будет состоять из пациентов, получавших лечение в реестре cGvHD в течение того же периода времени, что и в этом исследовании. Также будет проведено сравнение с исторической популяцией, получавшей плацебо, влияния Myfortic® на лечение первой линии cGvHD [Martin et al., 2009].

7.4 Оценка размера выборки

Оценка размера выборки основана на данных группы плацебо рандомизированного исследования под руководством Пола Мартина, оценивающего влияние дополнительного ММФ на начальное лечение хБТПХ [данные любезно предоставлены Полом Мартином].

Уровень успеха лечения через 6 месяцев в группе плацебо исследования (стандартное лечение только преднизоном или преднизоном плюс ингибитор кальциневрина) составил 62%.

Предполагая, что уровень успеха лечения составляет 65% для пациентов, получающих стандартную терапию (только стероиды или стероиды и ингибитор кальциневрина), и проверяя, улучшит ли комбинация преднизолона и эверолимуса показатель успеха лечения до 85%, с мощностью 80% и одним- двусторонняя ошибка типа (α) 5%, то необходимо набрать не менее 57 пациентов. Таким образом, в этом исследовании планируется набрать в общей сложности 60 пациентов. Это количество пациентов позволит проводить как сравнение с пациентами, получавшими лечение в течение того же периода в рамках запланированного реестра ХБТПХ, так и историческое сравнение с данными вышеупомянутого исследования под руководством Пола Мартина.

8 Диагностика и классификация хБТПХ

8.1 Обзор

Диагностика и классификация хБТПХ будет осуществляться в соответствии с критериями консенсуса NIH. Если диагноз ХБТПХ зависит от кожных проявлений, оценка биопсии должна быть организована каждым участком самостоятельно в соответствии с местным порядком. Центральная проверка рекомендуется, но не обязательна.

8.2 Определение хБТПХ высокого риска

ХБТПХ высокого риска определяется одним или несколькими из следующих критериев, которые выполняются на момент постановки диагноза хТТПХ:

• < 100 000/мкл тромбоцитов
• прогрессирующее начало cGvHD (см. определение в 7.2.1)
• поражение > 50% общей площади поверхности тела
• билирубин > 2 мг/дл
• облитерирующий бронхиолит

8.2.1 Определение хРТПХ с прогрессирующим началом

ХРТПХ с прогрессирующим началом определяется как острая РТПХ, предшествующая хРТПХ, при этом либо

1. полный ответ (CR) острой РТПХ не достигается до начала хРТПХ или
2. время между CR оРТПХ и появлением симптомов хРТПХ составляет менее 2 недель.

9.3 Профилактика РТПХ и острая терапия РТПХ

9.3.1 Профилактика РТПХ

Может использоваться любой вид профилактики БТПХ, включая схемы, содержащие mTOR. Тип профилактики РТПХ будет задокументирован и включен в анализ.

9.3.2 Терапия острой РТПХ

Возможно, применялась любая острая терапия РТПХ, за исключением ингибиторов mTOR (эверолимус или сиролимус).

9.3.3 Режим кондиционирования и источник стволовых клеток

• Для трансплантации мог использоваться любой режим кондиционирования (миелоабляционный или сниженной интенсивности).
• Источником стволовых клеток мог быть костный мозг, стволовые клетки периферической крови или пуповинная кровь.
• Доноры могут быть родственными или неродственными, совпадающими или несовпадающими. Интенсивность кондиционирования, тип донора-источника стволовых клеток и гистосовместимость донор/реципиент будут задокументированы и включены в анализ.

9.6 Оценка пациентов

9.6.1 Оценка предрегистрационных характеристик

Перед включением в исследование пациенты будут обследованы на соответствие критериям включения и исключения. Всесторонняя оценка поражения органов должна проводиться в соответствии с критериями консенсуса NIH. Время между этим обследованием и началом исследуемого лечения должно составлять не более 14 дней.

9.7 Мониторинг исследования

9.7.1 Визиты для клинической оценки

Планируются регулярные визиты для клинической оценки, включающие физикальное обследование пациента, анализ крови, биохимический анализ крови и определение уровня эверолимуса.

9.7.2 Визиты для оценки реагирования

Ответ на лечение будет оцениваться через 2 недели, 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения, перед введением вторичного лечения и в случае досрочного прекращения исследования. Оценка ответа будет проводиться проспективно, как описано в публикации Martin et al. и ретроспективно в соответствии с согласованными рекомендациями NIH.

9.7.3 Оценочные визиты в конце исследования

Пациенты, регулярно отказывающиеся от протокола (после полного ответа или максимум 1 года лечения) или преждевременно, проходят оценку ответа, как указано в разделе 8.7.2.

11 План лечения

11.1 Обзор

После постановки диагноза хБТПХ пациенты будут получать преднизолон 1 мг/кг массы тела перорально и эверолимус (целые таблетки или диспергируемые таблетки) перорально (целевой минимальный уровень 3-8 мкг/л). Преднизолон можно также вводить внутривенно в дозе 1 мг/кг, если пациенты не могут принимать пероральную форму. Пациенты будут лечиться по протоколу максимум 12 месяцев. Пациенты, все еще реагирующие на лечение, могут продолжать лечение вне протокола по усмотрению местного врача. Пациенты будут находиться под наблюдением еще в течение 12 месяцев после окончания лечения по протоколу.

11.2 Регулярный прием и постепенное снижение дозы иммунодепрессантов

11.2.1 Отмена предшествующих ингибиторов кальциневрина

Если пациент на момент включения в исследование принимает ингибиторы кальциневрина, дозу ингибиторов кальциневрина следует снижать и прекращать в течение 1–3 недель после начала исследуемого лечения с первоначальным снижением дозы на 50 % в начале лечения эверолимусом. Исходный уровень CNI должен быть не выше 100 мкг/мл для CSA и не выше 6 мкг/мл для такролимуса после начала приема эверолимуса.

11.2.2 Отмена ранее применявшихся ингибиторов mTOR

Если пациент на момент включения в исследование находится на профилактической терапии сиролимусом или эверолимусом, прием эверолимуса будет продолжен; сиролимус будет заменен на эверолимус без снижения дозировки или нагрузки.

11.2.3 Дозировка и рекомендуемое снижение дозы стероидов

Начальная доза преднизолона составляет 1 мг/кг массы тела однократно утром. Рекомендуется поддерживать эту дозу в течение как минимум 2 недель, а затем снижать дозу в зависимости от реакции пациента (ПО или ЧО) в соответствии с приложениями 13.1 и 13.2. Эти рекомендации по тейпингу предназначены для определения скорости тейпинга. Пациенты с прогрессирующим заболеванием через 2 недели (> 25% в любом органе) будут считаться резистентными к стероидам и будут нуждаться в вторичной терапии.

11.2.4 Дозировка и снижение дозы эверолимуса

Начальная доза эверолимуса составляет 0,75 мг два раза в сутки. Доза должна быть скорректирована до целевого минимального уровня в сыворотке 3–8 мкг/л, измеренного с помощью ВЭЖХ или иммуноанализа через 4–5 дней после предыдущего изменения дозы. При наличии сопутствующего препарата, влияющего на метаболизм эверолимуса, можно рассмотреть возможность снижения начальной дозы (см. также 10.3.7). Коррекция дозы должна осуществляться в соответствии с клинической оценкой местного врача с учетом токсичности, уровня в сыворотке крови и сопутствующего лечения. Поскольку CNI (особенно CSA) взаимодействуют с эверолимусом, минимальные уровни эверолимуса необходимо скорректировать после прекращения приема CNI.

У пациентов с нарушением функции печени начальная доза эверолимуса составляет 0,25 мг два раза в сутки (см. Приложение 13.5.5). Увеличение суточной дозы не должно превышать 0,5 мг в течение 1 недели, а начальный мониторинг уровня эверолимуса следует проводить два раза в неделю до тех пор, пока не будет достигнут стабильный уровень в течение 2 недель. Этот тщательный мониторинг будет повторяться в случае дальнейшего изменения дозы. У пациентов, у которых развились нарушения функции печени (как указано выше) уже на фоне лечения эверолимусом, также необходимо тщательно контролировать уровень препарата в сыворотке крови (дважды в неделю) в течение не менее 2 недель после появления нарушений функции печени, чтобы можно было быстро изменить дозу. если необходимо.

После прекращения приема преднизолона пациенты должны находиться под наблюдением в течение не менее 4 недель на предмет возможного рецидива симптомов ХБТПХ. При отсутствии активности cGvHD дозу эверолимуса постепенно снижают в течение периода от 12 до 24 недель по усмотрению местного врача.

11.2.5 Сопутствующая терапия

Дополнительное лечение местными иммунодепрессантами, такими как стероиды, не считается неэффективным лечением и может быть назначено по усмотрению местного врача. Добавление вторичной системной иммуносупрессивной терапии считается неэффективным лечением, как указано в 4.1. Профилактика инфекций, поддержка эритроцитов и тромбоцитов и антитромботическая профилактика будут проводиться в соответствии с институциональной практикой. Мониторинг реактивации цитомегаловируса и превентивная терапия противовирусными препаратами будут проводиться в соответствии с политикой центров.

Документация о нежелательных явлениях и сопутствующих лекарствах для каждого пациента будет осуществляться с момента подписания пациентом формы информированного согласия до тех пор, пока пациент не завершит исследование, не выйдет из исследования или не будет исключен из него.

11.3 Управление токсичностью и изменение дозы

11.3.1 Оценка токсичности

Токсичность будет контролироваться не реже одного раза в месяц. Мониторинг будет включать физикальное обследование, лабораторные анализы функции печени и почек, анализ липидов в крови и общий анализ крови.

11.3.2 Лечение гиперлипидемии

Пациентам с гиперлипидемией следует рекомендовать соблюдение диеты. Они также должны получать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или фибраты. Однако следует соблюдать осторожность и наблюдать за пациентами на предмет развития рабдомиолиза. Применение эверолимуса следует продолжать во время лечения гиперлипидемии, за исключением случаев, когда уровень липидов становится неконтролируемым при стандартной терапии. Изменение дозы эверолимуса при гиперлипидемии и после диеты и соответствующего лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами должно осуществляться в соответствии с приложением 13.5.3.

11.3.3 Управление ТМА

TMA должен быть задокументирован и сообщен немедленно. В случае ТМА прием эверолимуса следует прекратить. Плазмаферез может использоваться по усмотрению лечащего врача. Профилактика ТМА заключается в том, чтобы не допускать превышения целевого диапазона уровней препарата. Высокие уровни препарата требуют более тщательного мониторинга гематокрита, тромбоцитов, ЛДГ, мочевины мочевины, креатинина и шистоцитов.

11.3.4 Лечение гематотоксичности

У пациентов с тяжелым течением РТПХ часто наблюдается цитопения. Цитопения также может быть вызвана сопутствующим лечением, таким как противовирусные препараты или антибиотики, или самой ХБТПХ. Таким образом, изменение дозы эверолимуса будет учитывать исходное количество тромбоцитов. Необходимо регулярно контролировать абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ), гематокрит и количество тромбоцитов. Если другие причины цитопении исключены, доза эверолимуса будет изменена в соответствии с приложением 13.5.4. По усмотрению местного врача могут быть назначены переливания GCSF, крови и тромбоцитов.

11.3.5 Лечение неинфекционного пневмонита (НИП)

Симптомы НПВ обычно полностью исчезают в течение одного месяца после прекращения лечения. Эта обратимость позволит дифференцировать от BOOP. Заболеваемость и исход НПВ будут документированы и оценены в этом исследовании. Лечение эверолимусом не будет возобновлено после установления диагноза НПВ.

11.3.6 Управление другими токсичностями

Пациентов также будут контролировать на наличие других токсических явлений, таких как отек, артралгии или афтозные язвы. Будут предприняты усилия, чтобы исключить другие причины. Если исключены другие причины токсичности и считается, что токсичность вызвана эверолимусом, и она значительна, доза эверолимуса будет снижена до 50%. Если симптомы не улучшатся или не исчезнут через 2 недели, эверолимус будет отложен. Если симптомы улучшаются или исчезают, прием эверолимуса возобновляют с 50% и постепенно увеличивают до полной дозы в зависимости от переносимости. Эверолимус может быть отложен максимум на 14 дней подряд, пока пациент остается в исследовании, более длительные перерывы в лечении будут означать преждевременное прекращение исследуемого лечения.

11.3.7 Другие важные соображения

Уровень эверолимуса в сыворотке в значительной степени зависит от приема пищи, поэтому эверолимус следует принимать в одно и то же время в течение дня независимо от приема пищи, чтобы свести к минимуму вариабельность.

В приложении 13.5.1 и 13.5.2 перечислены препараты, о которых известно, что они взаимодействуют с эверолимусом и/или преднизоном. При одновременном приеме этих препаратов следует соблюдать осторожность и осматривать пациентов не реже одного раза в неделю или раз в две недели, чтобы тщательно контролировать уровень препарата и проводить клинические исследования на предмет токсичности. Нерекомендуемое сопутствующее лечение следует проводить только в случае крайней необходимости.

Во время лечения эверолимусом нельзя принимать грейпфрутовый сок или зверобой.

Одновременное лечение вориконазолом не рекомендуется, и его следует избегать. Если использование вориконазола считается абсолютно клинически необходимым, может потребоваться снижение дозы эверолимуса до 90%. Сопутствующее лечение другими азолами, такими как флуконазол или позаконазол, также требует осторожности, включая тщательный мониторинг уровней эверолимуса в сыворотке крови и коррекцию дозы. Сопутствующее лечение аторвастатином, правастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами требует наблюдения за пациентами на предмет признаков рабдомиолиза и уровней эверолимуса. Пациентам, получающим циклоспорин или такролимус, их постепенно снижают и прекращают, как описано в главе 10.2.1. После этого доза эверолимуса будет скорректирована в соответствии с уровнями в сыворотке крови.