Äskettäin diagnosoidun keskivaikean tai vaikean kroonisen siirrännäis-isäntäsairauden hoito prednisonilla ja everolimuusilla (PredEver first)

Tausta

2.1 Krooninen graft-versus-host -sairaus

Krooninen graft versus-host -sairaus (cGvHD) on allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (allo-HSCT) yleisin pitkäaikainen komplikaatio, jonka ilmaantuvuus on jopa 70 % perifeerisen veren kantasolujen vastaanottajilla. Krooninen GvHD liittyy heikentyneeseen immuniteettiin, heikentyneeseen toimintatilaan ja elämänlaatuun, ja se on taustalla olevan maligniteetin uusiutumisen lisäksi edelleen johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy 100. päivän jälkeen allo-HSCT:n jälkeen. cGvHD:n patofysiologiaa ei vieläkään ymmärretä hyvin, mutta viime vuosina tehdyt ponnistelut osoittavat pysyvien alloreaktiivisten T-solujen, isäntäantigeenejä vastaan ​​auto- tai allo-vasta-aineita tuottavien B-solujen sekä luovuttajaantigeeniä esittelevien solujen roolin. APC), jotka korvaavat isäntä-APC:t, mikä johtaa alloantigeenien epäsuoraan antigeeniesittelyyn. Pysyvä alloreaktiivisuus voi johtua viallisista perifeerisistä ja keskushermostomekanismeista, jotka johtuvat säätelevien T-solujen (Tregs) valvonnan epäonnistumisesta ja/tai heikentyneestä negatiivisesta T-solujen valinnasta kateenkorvassa.

Kortikosteroidit ovat muodostaneet cGvHD:n hoidon selkärangan viimeisten 4 vuosikymmenen aikana. Kalsineuriinin estäjien (CNI) lisääminen steroideihin ensilinjan hoidossa ei johtanut merkittävään vasteen tai potilaan tuloksen paranemiseen. cGvHD:n laajeneva terapeuttinen arsenaali sisältää myös monia muita aineita, joita on arvioitu toisen linjan hoidossa, kuten mTOR-estäjät, kehonulkoinen fotofereesi, mykofenolaattimofetiili, rituksimabi, alemtutsumabi, talidomidi, imatinibi, pentostatiini, pieniannoksinen metotreksaatti mm. Immunosuppression mediaanikesto on 23 kuukautta ja korkea 3 vuoden ei-relapse-kuolleisuus, jopa 40 %, korostavat uusien ensilinjan hoitostrategioiden kiireellistä tarvetta.

3 Tutkimuksen perustelut

Kroonista GvHDcGvHD:tä sairastavien potilaiden, joita hoidetaan kortikosteroideilla yksinään tai yhdistelmänä CNI:n, kuten CSA:n tai takrolimuusin kanssa, tulos on edelleen erittäin epätyydyttävä, sillä suhteellinen kuolleisuuden ei-relapsiriski on jopa 7-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole tai vain lievää cGvHD:tä. Vaikka kortikosteroidien hyväksytään yleisesti olevan systeemisen hoidon selkäranka, CNI:n rooli on edelleen kyseenalainen. Siksi on kiireellisesti parannettava näiden potilaiden ensilinjan hoitoa. mTOR-estäjien, kuten sirolimuusi (rapamysiini) tai everolimuusi, on osoitettu olevan tehokkaita cGvHD:n toisen linjan hoidossa. Näiden tietojen valossa ja ottaen huomioon cGvHD:n hoidon tyydyttämätön lääketieteellinen tarve, on perusteltua tutkia mTOR-estäjän tehokkuutta näiden cGvHD-potilaiden ensilinjan hoidossa.

4 Hypoteesi ja tutkimuksen tavoitteet

Tämän tutkimuksen ensisijainen hypoteesi on, että everolimuusin lisääminen prednisoniin lisää vasteastetta ilman, että lisääntyy ei-relapsi- ja uusiutumiskuolleisuus. Toisin kuin CNI, everolimuusi voi myös helpottaa toleranssin kehittymistä ja siten parantaa vasteen kestoa, mikä pidentää hoidon epäonnistumiseen kuluvaa aikaa.

4.1 Yleiset tavoitteet

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia prednisoni- ja everolimuusihoidon kliinistä hyötyä potilailla, joilla on krooninen GvHDcGvHD. Hoidon muutoksen tai cGvHD-oireiden puhkeamiseen kuluvan ajan on osoitettu korreloivan cGvHD-potilaiden eloonjäämisen kanssa. Tässä tutkimuksessa toissijaisen hoidon lisääminen kuvastaa hoidon epäonnistumista ja toimii parametrina kliinisen hyödyn mittaamiseksi.

6.3 Keskustelu opintojen suunnittelusta

Kroonista GvHD:tä esiintyy noin 50 %:lla potilaista allogeenisen HSCT:n jälkeen, joista yli 80 %:lla on kohtalainen tai vaikea sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa. Kuuden keskuksen osallistuminen mahdollistaa 60 potilaan rekrytoinnin 24 kuukauden sisällä. Yhden vuoden seurantajakso on riittävä arvioimaan etenemiseen kuluvaa aikaa, jonka on osoitettu ennustavan eloonjäämistä. Kontrolliryhmää ei ole. Tämän tutkimuksen tuloksia analysoidaan ja niistä keskustellaan historiallisen tiedon valossa ja ne luovat pohjan mahdolliselle satunnaistetulle tutkimukselle.

Saksalais-sveitsiläinen ja itävaltalainen GvHD-ryhmä ylläpitää rekisteriä, joka dokumentoi cGvHD-tapaukset, niiden hoidot ja tulokset vuodesta 2012 alkaen. Kontrollipopulaatio koostuu potilaista, joita hoidetaan cGvHD-rekisterissä saman ajanjakson aikana kuin tässä tutkimuksessa. Myfortic®:n vaikutusta cGvHD:n ensilinjan hoidossa verrataan myös lumeryhmässä hoidettuun historialliseen populaatioon [Martin et al., 2009].

7.4 Otoskoon arvio

Otoskoon arvio perustuu Paul Martinin johtaman satunnaistetun tutkimuksen lumelääkeryhmän tietoihin, joissa arvioitiin ylimääräisen MMF:n vaikutusta cGvHD:n alkuhoitoon [tiedot Paul Martinilta].

Hoidon onnistumisaste kuuden kuukauden kohdalla tutkimuksen lumelääkeryhmässä (tavallinen hoito pelkällä prednisonilla tai prednisonilla plus kalsineuriinin estäjä) oli 62 %.

Oletetaan, että hoidon onnistumisaste on 65 % potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa (pelkät steroidit tai steroidit ja kalsineuriinin estäjä) ja testataan, parantaisiko prednisonin ja everolimuusin yhdistelmä hoidon onnistumisastetta 85 prosenttiin 80 % teholla ja yhdellä sivutyyppivirhe (α) on 5 %, silloin on rekrytoitava vähintään 57 potilasta. Tässä tutkimuksessa on siis tarkoitus rekrytoida yhteensä 60 potilasta. Tämä potilasnumero mahdollistaa sekä vertailun saman ajanjakson aikana hoidettujen potilaiden kanssa planed cGvHD-rekisterissä että historiallisen vertailun edellä mainitun Paul Martinin johtaman tutkimuksen tietoihin.

8 cGvHD:n diagnoosi ja luokittelu

8.1 Yleiskatsaus

cGvHD:n diagnoosi ja luokittelu tapahtuu NIH:n konsensuskriteerien mukaisesti. Jos cGvHD:n diagnoosi riippuu ihon ilmenemismuodoista, kunkin paikan tulee järjestää biopsian arviointi paikallisen rutiinin mukaisesti. Keskitetty tarkistus on suositeltavaa, mutta ei pakollista.

8.2 Korkean riskin cGvHD:n määritelmä

Korkean riskin cGvHD määritellään yhdellä tai useammalla seuraavista kriteereistä, jotka täyttyvät cGvHD:n diagnoosin aikana:

• < 100 000/µl verihiutaleita
• cGvHD:n progressiivinen puhkeaminen (katso määritelmä kohdasta 7.2.1)
• > 50 % kehon kokonaispinta-alasta
• bilirubiini > 2 mg/dl
• obliteroiva bronkioliitti

8.2.1 Progressiivisen alkavan cGvHD:n määritelmä

Progressiivinen cGvHD määritellään cGvHD:tä edeltäväksi akuutiksi GvHD:ksi, jolloin jompikumpi

1. akuutin GvHD:n täydellistä vastetta (CR) ei saavuteta ennen cGvHD:n alkamista tai
2. aika aGvHD:n CR:n ja cGvHD:n oireiden alkamisen välillä on alle 2 viikkoa.

9.3 GvHD-profylaksia ja akuutti GvHD-hoito

9.3.1 GvHD-profylaksia

Kaikenlaista GvHD-profylaksia on saatettu käyttää, mukaan lukien mTOR:ta sisältävät hoito-ohjelmat. GvHD-profylaksin tyyppi dokumentoidaan ja sisällytetään analyysiin.

9.3.2 Akuutti GvHD-hoito

Kaikenlaista akuuttia GvHD-hoitoa on saatettu käyttää, lukuun ottamatta mTOR-estäjiä (everolimuusi tai sirolimuusi).

9.3.3 Hoitoohjelma ja kantasolulähde

• Mitä tahansa hoito-ohjelmaa (myeloablatiivista tai vähentynyttä intensiteettiä) on saatettu käyttää siirtoon
• Kantasolujen lähde on voinut olla luuydintä, perifeerisen veren kantasoluja tai napanuoraverta
• Luovuttajat ovat saattaneet olla sukulaisia ​​tai ei-sukulaisia, yhteensopivia tai yhteensopimattomia. Hoitointensiteetti, kantasolulähteen luovuttajan tyyppi ja luovuttajan/vastaanottajan histoyhteensopivuus dokumentoidaan ja sisällytetään analyysiin.

9.6 Potilaiden arviointi

9.6.1 Ennakkorekisteröinnin ominaisuuksien arviointi

Ennen tutkimukseen ottamista potilaista tutkitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Elinten osallistumisen kattava arviointi on suoritettava NIH:n konsensuskriteerien mukaisesti. Tämän tutkimuksen ja tutkimushoidon aloittamisen välinen aika saa olla enintään 14 päivää.

9.7 Tutkimuksen seuranta

9.7.1 Kliiniset arviointikäynnit

Säännöllisiä kliinisiä arviointikäyntejä suunnitellaan sisältämään potilaan fyysinen tarkastus, verenkuvat, veren kemiat ja everolimuusitaso.

9.7.2 Vastausten arviointikäynnit

Hoitovaste arvioidaan 2 viikon, 1., 3., 6., 9. ja 12. kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta, ennen toissijaisen hoidon aloittamista ja jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti. Vasteen arviointi suoritetaan prospektiivisesti Martin et al.:n julkaisussa kuvatulla tavalla. ja takautuvasti NIH:n konsensussuositusten mukaisesti.

9.7.3 Opintojen arviointikäyntien päättyminen

Potilaille, jotka jättävät hoitosuunnitelman ulkopuolelle säännöllisesti (täydellisen vasteen tai enintään 1 vuoden hoidon jälkeen) tai ennenaikaisesti, suoritetaan vastearviointi kohdassa 8.7.2 kuvatulla tavalla.

11 Hoitosuunnitelma

11.1 Yleiskatsaus

cGvHD-diagnoosin jälkeen potilaat saavat prednisonia 1 mg/kg oraalisesti ja everolimuusia (kokonaisia ​​tabletteja tai dispergoituvia tabletteja) suun kautta (tavoite matalin taso 3-8 µg/l). Prednisonia voidaan antaa myös suonensisäisesti 1 mg/kg, jos potilaat eivät pysty ottamaan oraalista formulaatiota. Potilaita hoidetaan protokollan mukaan enintään 12 kuukauden ajan. Potilaat, jotka edelleen reagoivat, voivat jatkaa hoitoa protokollan ulkopuolella paikallisen lääkärin harkinnan mukaan. Potilaita seurataan vielä 12 kuukauden ajan protokollahoidon päättymisen jälkeen.

11.2 Immunosuppressiivisten lääkkeiden säännöllinen annostelu ja kapeneminen

11.2.1 Aiempien kalsineuriinin estäjien lopettaminen

Jos potilas käyttää kalsineuriini-inhibiittoria tutkimukseen osallistumishetkellä, CNI-hoitoa tulee pienentää ja lopettaa 1–3 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, jolloin everolimuusihoitoa aloitettaessa aleneminen on 50 %. CNI-perustason ei tulisi olla korkeampi kuin 100 µg/ml CSA:lle ja korkeintaan 6 µg/ml takrolimuusille everolimuusin käytön aloittamisen jälkeen.

11.2.2 Aikaisempien mTOR-estäjien lopettaminen

Jos potilas saa sirolimuusi- tai everolimuusiprofylaksia tutkimukseen osallistumisajankohtana, everolimuusihoitoa jatketaan. sirolimuusi vaihdetaan everolimuusiin ilman kapenemista tai kuormitusta.

11.2.3 Steroidien annostelu ja suositeltu kapeneminen

Prednisonin aloitusannos on 1 mg/kg kerta-annoksena aamulla. On suositeltavaa säilyttää tämä annos vähintään 2 viikkoa ja pienentää sen jälkeen potilaan vasteen (CR tai PR) mukaan liitteiden 13.1 ja 13.2 mukaisesti. Nämä suipennussuositukset on tarkoitettu ohjaamaan kapenemisnopeutta. Potilaiden, joilla on etenevä sairaus 2 viikon kuluttua (> 25 % missä tahansa elimessä), katsotaan olevan steroideille vastustuskykyisiä ja vaativat toissijaista hoitoa.

11.2.4 Everolimuusin annostelu ja kapeneminen

Everolimuusin aloitusannos on 0,75 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos on säädettävä alimmalle seerumin tasolle, joka on 3–8 µg/l, mitattuna HPLC:llä tai immuunimäärityksellä 4–5 päivää edellisen annoksen muuttamisen jälkeen. Aloitusannoksen pienentämistä voidaan harkita, jos samanaikaisesti käytetään everolimuusin metaboliaa häiritsevää lääkitystä (katso myös kohta 10.3.7). Annoksen säätäminen tulee tehdä paikallisen lääkärin kliinisen arvion mukaan ottaen huomioon toksisuus, seerumipitoisuudet ja samanaikainen lääkitys. Koska CNI:llä (erityisesti CSA:lla) on yhteisvaikutuksia everolimuusin kanssa, everolimuusin vähimmäistasot on säädettävä uudelleen CNI:n lopettamisen jälkeen.

Potilaille, joilla on poikkeavia maksan toimintakokeita, everolimuusin aloitusannos on 0,25 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. liite 13.5.5). Vuorokausiannoksen lisäys ei saa ylittää 0,5 mg:aa viikon sisällä, ja everolimuusipitoisuuksia tulee aluksi seurata kahdesti viikossa, kunnes taso on vakaa 2 viikon ajan. Tämä tarkka seuranta toistetaan, jos annosta muutetaan edelleen. Potilailla, joille kehittyy maksan toimintahäiriöitä (kuten edellä) jo everolimuusihoidon aikana, lääkkeen seerumipitoisuutta on myös seurattava tarkasti (kahdesti viikossa) vähintään 2 viikon ajan epänormaalin maksan toiminnan ilmaantumisen jälkeen, jotta annos voidaan muuttaa nopeasti. jos niin vaaditaan.

Prednisonin käytön lopettamisen jälkeen potilaita tulee tarkkailla vähintään 4 viikon ajan cGvHD-oireiden mahdollisen uusiutumisen varalta. Jos cGvHD-aktiivisuutta ei ole, everolimuusia vähennetään 12–24 viikon aikana paikallisen lääkärin harkinnan mukaan.

11.2.5 Samanaikainen hoito

Lisähoitoa paikallisilla immunosuppressantteilla, kuten steroideilla, ei pidetä hoidon epäonnistumisena, ja se voidaan antaa paikallisen lääkärin harkinnan mukaan. Toissijaisen systeemisen immunosuppressiivisen hoidon lisäämistä pidetään hoidon epäonnistumisena kohdassa 4.1 kuvatulla tavalla. Infektioiden ennaltaehkäisy, punasolujen ja verihiutaleiden tuki sekä antitromboottinen profylaksi annetaan laitoskäytännön mukaisesti. Sytomegaloviruksen uudelleenaktivoitumisen seuranta ja ennaltaehkäisevä hoito antiviraalisilla aineilla suoritetaan keskusten politiikan mukaisesti.

Haittavaikutusten ja samanaikaisten lääkkeiden dokumentointi kullekin potilaalle suoritetaan siitä hetkestä lähtien, kun potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen, siihen asti, kunnes potilas suorittaa tutkimuksen, vetäytyy tutkimuksesta tai vetäytyy siitä.

11.3 Myrkyllisyyden ja annosmuutosten hallinta

11.3.1 Myrkyllisyyden arviointi

Myrkyllisyyttä seurataan vähintään kerran kuukaudessa. Seuranta sisältää fyysisen tarkastuksen, maksan ja munuaisten laboratoriokokeet, veren lipidit ja verenkuvat.

11.3.2 Hyperlipidemian hoito

Potilaita, joilla on hyperlipidemia, tulee neuvoa noudattamaan ruokavaliota. Heidän tulee myös saada HMG-CoA-reduktaasin estäjiä tai fibraatteja. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava ja potilaita on seurattava rabdomyolyysin kehittymisen varalta. Everolimuusin käyttöä tulee jatkaa hyperlipidemian hoidon aikana, elleivät lipiditasot ole hallitsemattomia tavanomaisella hoidolla. Everolimuusin annosmuutosten hyperlipidemian ja ruokavalion jälkeen sekä asianmukaisen HMG-CoA-reduktaasin estäjillä tai fibraateilla tapahtuvan hoidon jälkeen tulee olla liitteen 13.5.3 mukaisesti.

11.3.3 TMA:n hallinta

TMA on dokumentoitava ja raportoitava välittömästi. TMA:n tapauksessa everolimuusihoito on lopetettava. Plasmafereesiä voidaan käyttää hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. TMA:n ehkäisyyn kuuluu välttää lääketasoja tavoitealueen yläpuolella. Korkeat lääketasot edellyttävät hematokriitin, verihiutaleiden, LDH:n, BUN:n, kreatiniinin ja skitosyyttien tarkempaa seurantaa.

11.3.4 Hematotoksisuuden hallinta

Potilailla, joilla on vaikea cGvHD, on usein sytopenia. Sytopenia voi johtua myös samanaikaisista lääkkeistä, kuten viruslääkkeistä tai antibiooteista, tai itse cGvHD:stä. Tästä syystä everolimuusin annoksen muuttamisessa otetaan huomioon verihiutaleiden lähtöarvot. Absoluuttista neutrofiilien määrää (ANC), hematokriittiä ja verihiutaleiden määrää on seurattava säännöllisesti. Jos muut sytopenian syyt on suljettu pois, everolimuusin annosta muutetaan liitteen 13.5.4 mukaisesti. GCSF-, veren- ja verihiutaleiden siirrot voidaan antaa paikallisen lääkärin harkinnan mukaan.

11.3.5 Ei-tarttuvan pneumoniitin (NIP) hoito

NIP:n oireet häviävät yleensä kokonaan kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta. Tämä palautuvuus mahdollistaa erottamisen BOOP:sta. NIP:n esiintyvyys ja tulos dokumentoidaan ja arvioidaan tässä tutkimuksessa. Everolimuusihoitoa ei aloiteta uudelleen NIP-diagnoosin jälkeen.

11.3.6 Muiden toksisuuksien hallinta

Potilaita seurataan myös muiden toksisten vaikutusten, kuten turvotuksen, nivelkipujen tai aftisten haavaumien, varalta. Muut syyt pyritään sulkemaan pois. Jos muut toksisuuden syyt on suljettu pois ja toksisuuden uskotaan johtuvan everolimuusista ja se on merkittävää, everolimuusin annosta pienennetään 50 prosenttiin. Jos oireet eivät parane tai häviä 2 viikon kuluttua, everolimuusihoito keskeytetään. Jos oireet paranevat tai häviävät, everolimuusihoito aloitetaan uudelleen 50 %:lla ja sitä nostetaan asteittain täyteen annokseen siedetyksi. Everolimuusia voidaan pitää enintään 14 peräkkäisenä päivänä potilaan ollessa tutkimuksessa, pidemmät hoitotauot merkitsevät tutkimushoidon ennenaikaista lopettamista.

11.3.7 Muita tärkeitä huomioita

Ruoan saanti vaikuttaa merkittävästi seerumin everolimuusipitoisuuksiin, joten everolimuusi tulee ottaa tasaisina aikoina vuorokauden aikana johdonmukaisesti ruoan kanssa tai ilman vaihtelua.

Liitteessä 13.5.1 ja 13.5.2 lueteltu lääkkeet, joiden tiedetään olevan vuorovaikutuksessa everolimuusin ja/tai prednisonin kanssa. Näiden lääkkeiden samanaikaisen lääkityksen aikana on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on tarkasteltava vähintään kerran viikossa - kerran kahdessa viikossa, jotta lääketasoja voidaan tarkkailla tarkasti ja kliiniset tutkimukset toksisuuden varalta. Samanaikaista hoitoa, jota ei suositella, tulee antaa vain, jos se katsotaan ehdottoman tarpeelliseksi.

Greippimehua tai mäkikuismaa ei saa ottaa everolimuusihoidon aikana.

Samanaikaista hoitoa vorikonatsolin kanssa ei suositella, ja sitä tulee välttää. Jos vorikonatsolin käyttö katsotaan kliinisesti ehdottoman tarpeelliseksi, everolimuusin annosta pienennetään jopa 90 %:lla. Samanaikainen hoito muiden atsolien, kuten flukonatsolin tai posakonatsolin, kanssa edellyttää myös varovaisuutta, mukaan lukien everolimuusin seerumipitoisuuksien tarkempi seuranta ja annoksen muuttaminen. Samanaikainen hoito atorvastatiinilla, pravastatiinilla tai muilla HMG-CoA-reduktaasin estäjillä tai fibraateilla edellyttää potilaiden seurantaa rabdomyolyysin ja everolimuusipitoisuuksien varalta. Siklosporiinia tai takrolimuusia saavien potilaiden annokset pienennetään ja lopetetaan luvussa 10.2.1 kuvatulla tavalla. Everolimuusin annosta muutetaan tämän jälkeen seerumipitoisuuksien mukaan.